枸橼酸钠抗凝连续性肾脏替代治疗救治尿毒症脑出血患者的优势

李文哲，商进春，李春梅，李 君，田 芬，崔 莉，陈怿鹏，张小凡，邢广群

(青岛大学附属医院 肾病科，山东 青岛 266555)

脑出血是尿毒症规律血液透析患者的严重并发症，临床上较为传统的治疗方法为无肝素血液透析，而无肝素血液透析患者常因管路发生凝血而出现血液透析提前中止、血液透析不充分、需要更加精细的护理，增加人力物力财力的同时救治效果欠佳。另一种针对尿毒症脑出血的治疗方法为枸橼酸钠抗凝连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)，此项治疗中应用枸橼酸钠代替肝素成为新的抗凝剂，与肝素相比，枸橼酸钠抗凝在实现良好抗凝效果的同时可减少出血风险, 同时还有增加生物相容性及减轻炎症反应和抗氧化的作用，日益广泛地应用于血液透析出血患者，在血液透析脑出血患者的救治中作用尤为突出。

1 资料与方法

1.1病例选择 2012年1月至2020年6月收治的尿毒症脑出血后接受CRRT治疗的患者44例。根据抗凝方式，分为枸橼酸钠抗凝CRRT组17例和无肝素CRRT组27例，收集两组性别、年龄、既往史等各项资料。根据治疗后患者结局事件的不同分为生存组34例和死亡组10例。本研究已经过医院伦理委员会审核。

1.2选择标准

1.2.1纳入标准 尿毒症患者诊断符合美国肾脏基金会制定的慢性肾脏病分期或肾脏病生存质量指导(KDOQI)标准，即根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)划分，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)诊断为慢性肾脏病5期，即尿毒症期；患者明确接受每周3次规律血液透析治疗；所有脑出血患者均具有明确颅脑CT/MRI影像学证据；所有脑出血患者行格拉斯哥评分(Glasgow Coma Scale, GCS)。

1.2.2排除标准 尿毒症血液透析脑出血患者脑出血量过大，未及救治即死亡的；脑出血量过大，第一时间接受外科手术引流依然死亡的患者；合并恶性肿瘤等的继发性脑出血患者；脑梗死或外伤出血后引发颅内出血的患者。

1.3检查项目 肌酐、尿素氮、白蛋白、总蛋白、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、钾、钠、B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)、钙、磷、甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)、尿酸，白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、D-二聚体(D-dimer, DD)等。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组在性别、年龄及既往史方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2生存率 经枸橼酸钠抗凝CRRT救治患者生存率为100.0%，经无肝素抗凝CRRT救治患者生存率仅为63.0%(χ2=8.148，P=0.004)。两组脑出血量，GCS，脑出血破入脑室以及脑出血部位差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。本研究中脑出血最常见的部位为基底节区(12/44，27.3%)，其后依次是额顶颞枕叶(25.0%)，蛛网膜下腔(13.6%)，脑干(11.4%)，丘脑(9.1%)，放射冠区(4.5%)，小脑(4.5%)，硬膜下血肿(2.3%)，脑室旁(2.3%)。在10例脑出血死亡患者中因脑干出血而死亡的占比最多(40.0%)，其次为基底节区(20.0%)、额顶颞枕叶(20.0%)，蛛网膜下腔(10.0%)，放射冠区(10.0%)。脑出血死亡患者中合并心血管疾病占比最多为60.0%，其中合并心力衰竭为40.0%，冠状动脉粥样硬化性心脏病20.0%，合并肺部感染的为30.0%，单纯因脑出血死亡的患者为10.0%。

表2 两组出血量、GCS及破入脑室比较

2.3实验室生化指标 治疗前，两组钙、钠、钾、CRP、DD、白细胞计数、血小板计数、甘油三酯水平均差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前枸橼酸钠抗凝CRRT组BNP较无肝素组显著升高(P<0.05)，治疗后，枸橼酸钠抗凝CRRT组在血清钙、CRP、DD、钾、白细胞计数、甘油三酯较无肝素组显著降低(P<0.05)，钠及血小板计数较无肝素组显著升高(P<0.05)，治疗后两组BNP差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。其中两组在钠、钙、钾、甘油三酯的差异见图1。经枸橼酸抗凝CRRT治疗后患者影像学资料可见出血部位明显吸收，某患者经过12次枸橼酸钠抗凝CRRT治疗后脑出血情况明显改善，见图2。

表3 两组实验室指标比较

组别例数DD(μg/L)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后白细胞计数(×109/L)治疗前治疗后枸橼酸钠抗凝CRRT组17580.000(265.000, 1180.000)450.000(317.500,542.500)6.430(2.245, 19.760)2.030(0.500,7.750)6.010(5.285, 8.960)5.975(4.513,7.308)无肝素CRRT组 27850.000(530.000, 1222.000)845.000(405.000,1360.000)9.670(1.770, 38.270)14.920(1.323,41.463)7.895(6.248, 10.095)7.410(6.633,8.623)统计值Z=-1.290Z=-2.244Z=-0.145Z=-2.784Z=-1.354Z=-2.313P值 0.197 0.025 0.885 0.005 0.176 0.021组别例数血小板计数(×109/L)治疗前治疗后血红蛋白(g/L)治疗前治疗后尿酸(μmol/L)治疗前治疗后枸橼酸钠抗凝CRRT组17170.130±60.650193.00±59.754100.310±22.12397.940±18.580414.944±102.891362.513±98.781无肝素CRRT组 27183.540±71.768148.92±63.08297.580±23.20491.310±21.346397.808±118.975384.042±165.014统计值t=-0.615t=2.292t=0.371t=1.068t=0.470t=-0.515P值0.5420.0270.7130.2920.6410.609组别例数PTH(pmol/L)治疗前治疗后BNP(pg/ml)治疗前治疗后枸橼酸钠抗凝CRRT组17204.350(90.005, 281.625)210.650(148.475,519.975)1454.850(393.600, 3978.750)265.200(102.475, 627.600)无肝素CRRT组 27199.100(137.200, 334.500)195.960(118.300,526.400)375.050(144, 325, 804.325)617.300(195.400, 930.900)统计值Z=-0.675Z=-0.605Z=-2.620Z=-1.313P值0.5110.5450.0090.189

图1 两组经治疗后生化指标的差异 a.钠；b.钙；c.钾；d.甘油三酯

图2 尿毒症患者1例，脑出血后经过12次枸橼酸钠抗凝CRRT救治前后颅脑影像学改变 a.患者出血时颅脑CT，可见右侧枕叶见团片状高密度影，边界清楚；b治疗后2周时颅脑CT，可见右侧枕叶团片状高低混杂密度影，边界欠清，密度较治疗前密度减低，血肿较前吸收；c治疗后1月余复查颅脑MR，右侧枕叶可见不规则形长短混杂T1长短混杂T2信号影，符合出血性脑梗死，范围较治疗后2周减小，血肿进一步吸收转化；d治疗后2月余复查颅脑MR，右侧枕叶可见不规则形等长混杂T1长短混杂T2信号影，与治疗后1月相比再次吸收减轻，转化为陈旧性出血性脑梗死表现

2.4死亡相关资料 将所有患者根据最终结局分为生存及死亡两组，比较实验室指标的差异，其中生存组在治疗后收缩压、BNP、钙、CRP、DD、磷、白细胞计数较死亡组显著减低(P<0.05)，而白蛋白、钠、血小板计数较死亡组升高(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后相关资料比较

3 讨 论

尿毒症维持性血液透析患者并发脑出血的临床特点及机制尚不明确，对该类型脑出血的病因研究及寻找有效的治疗手段显得极为重要[1]。

由于能够改善血流动力学稳定性和更好地控制容量，CRRT比间歇血液透析疗法在重症患者的救治中应用更为广泛[2]。在CRRT治疗期间，必须对体外循环进行有效的抗凝，以防止体外血液或滤器凝血，并维持滤器性能，较短的滤器寿命会增加工作量和总体治疗成本[3]。目前，最常见的抗凝方式仍然是肝素抗凝。但肝素的应用增加了出血的风险，严重的出血并发症是致命的[4]。枸橼酸盐因其能降低出血风险[5]和延长滤器寿命[6], 已成为CRRT广泛应用的抗凝剂[5]。2012年的KDIGO指南推荐重症患者使用枸橼酸盐抗凝作为一线抗凝方式[7]。

本研究中我们发现经过枸橼酸钠抗凝CRRT治疗的脑出血患者较无肝素CRRT治疗组钠、血小板计数升高，而钙、钾、白细胞计数、CRP降低。

枸橼酸钠抗凝CRRT较传统无肝素CRRT在救治尿毒症规律血液透析脑出血患者中体现出来独一无二的优势，其机制可能有以下几点：①患者脑出血发生后，传统无肝素血液透析，虽然降低出血风险，但患者常因凝血事件被迫中止血液透析，已有多篇报道[8-12]通过对比枸橼酸钠抗凝CRRT与无肝素CRRT的抗凝效果与安全性，均证明枸橼酸钠抗凝能安全地应用于有出血或出血风险的血液透析患者。国外研究分析比较了采用不同抗凝方式进行CRRT治疗的尿毒症患者，其结果显示，与普通肝素相比，枸橼酸抗凝组的滤器使用寿命明显延长[6]。 最近的一项前瞻性多中心试验显示枸橼酸钠抗凝可以使绝大多数患者的滤器使用时间超过3天[13]。 滤器使用时间的延长很大程度上满足了尿毒症患者CRRT治疗的需要。 同时在严密的监测和调控枸橼酸钠输注速度及钙离子浓度下，枸橼酸钠抗凝可达到与肝素等传统抗凝剂相同甚至更好的效果[14]。②因枸橼酸钠最常用，在治疗过程中可提高血清钠水平。尿毒症血液透析患者在脑出血甚至是脑微出血状态时血清钠会降低，低血钠会进一步引起脑水肿，加重脑损伤。低钠会影响机体渗透浓度稳定的维持。此外，钠可以影响蛋白以及酶的三维结构，在神经冲动传导、肌肉兴奋、细胞跨膜电压维持等方面都起到重要作用。低钠使上述结构和功能受到影响及损害，从而加重患者死亡风险[15]。③枸橼酸钠通过与血清钙螯合发挥抗凝作用，可以降低血清钙水平。高血钙可以增强心室尤其是左心室收缩力，升高血压，更易诱发脑出血，其次，高血钙促进血管钙化，加重动脉粥样硬化，动脉顺应性下降，容易诱发脑出血[16]，因此枸橼酸钠抗凝可以很好地规避高钙血症引起的高血压导致的脑出血。同时，在实际临床枸橼酸钠抗凝应用中应严格监控体内钙离子水平，避免血清钙离子过低导致的心肌功能障碍和肌肉痉挛。④枸橼酸盐还可以减少氧化应激反应，在血液透析期间，中性粒细胞和血小板被激活并释放各种颗粒产物，包括髓过氧化物酶和血小板因子-4。髓过氧化物酶触发活性氧的产生，导致不可逆的蛋白质损伤，血小板因子-4也有促进氧化应激作用[17]。有研究发现血液透析诱导的中性粒细胞和血小板脱颗粒似乎在很大程度上不依赖于补体激活，而主要是钙依赖性过程，因此中性粒细胞的多种促炎作用是钙依赖性的，其中包括超氧化物生成、黏附、脱颗粒，磷脂酶A2激活和白细胞介素8合成[18], 滤器中的低钙不仅降低了膜诱导的炎症，而且也减少了全身炎症反应[19]。因此，在枸橼酸盐抗凝期间，由于钙离子降低，极大地抑制了氧化应激反应及炎症反应，与本研究的发现一致。长时间使用枸橼酸钠作为抗凝剂会明显降低镁离子浓度，有研究表明镁离子水平下降可减少体外循环中炎性介质的释放，进一步减轻炎症反应[20]。枸橼酸钠具有抗凝、抗炎以及对内皮细胞炎症和氧化应激的保护作用。⑤枸橼酸钠抗凝还可以避免出现肝素诱导的血小板减少症，其体外抗凝效果好，特别适合低血小板的危重患者[21]。

综上所述，脑出血为尿毒症血液透析患者严重并发症，寻找一种最佳的治疗方法刻不容缓，枸橼酸钠抗凝CRRT治疗尿毒症脑出血患者，通过体外局部抗凝，不加重机体出血，既可以保证充分血液透析，补充血钠，减轻脑水肿，促使出血吸收，又可以通过枸橼酸钠本身的理化特性，降低血钙，可进一步降低血压，减少炎症及氧化应激反应，在改善尿毒症血液透析患者脑出血的结局方面具有独一无二的优势。通过进一步比较治疗后生存和死亡患者的实验室数据，发现枸橼酸钠抗凝CRRT也可以有效地纠正大部分引起患者死亡的不利因素，更加凸显了枸橼酸钠抗凝在患者救治中的优势。