直肠癌骨转移患者预后预测列线图的构建及分析

许建发，檀紫瑞，李 杰，王 淼，王贵英

(1. 河北医科大学第四医院，a. 骨科；b. 胸外科；c. 乳腺外科，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学第三医院 外科，河北 石家庄 050051)

结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是最常见的恶性肿瘤，其发病率居世界恶性肿瘤第3位，常见于肝脏及肺脏等部位转移，骨转移并不常见[1-3]。而且研究表明[4-5]：大部分骨转移都是伴随着肝转移及肺转移同时存在的，孤立的骨转移则更加罕见，其发病率不足1%。但近年来随着外科手术及综合治疗技术的发展，特别是靶向药物和免疫治疗等新疗法的应用，结直肠癌患者甚至是晚期转移性结直肠癌患者的总生存率也明显提高，骨转移的发病率也明显增加。然而，目前大部分结直肠癌骨转移的研究[6-7]，都是把结直肠癌放在一起进行研究，但结直肠肿瘤毕竟是作为两个不同的独立个体而存在的，两者也具有不同的临床及病理特性。Sundermeyer等[8]也指出就发生骨转移的频率而言，直肠癌更容易发生骨转移。本研究重点在于对直肠癌骨转移进行单独分析，探讨直肠癌发生骨转移患者的临床特征及影响预后的预测因素。美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果(Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)数据库是由美国国家癌症研究所创建的大型肿瘤登记注册数据库，它提供了不同组织病理学癌症亚型的发病率、生存率和病死率数据，为所有的临床工作者的临床及基础研究提供数据支持。本文通过回顾性分析SEER数据库中1973-2017年的直肠癌骨转移患者的病理资料，分析影响直肠癌骨转移患者预后的预测因素并构建列线图，应用我院收集的直肠癌骨转移患者的临床数据进行验证。

1 资料与方法

1.1资料来源 SEER数据库详细记录了美国部分地区1973年来的上百万患者的临床资料及预后信息。本次研究通过SEER*Stat (8.3.7版本)软件搜集SEER数据库中1973年至2017年间的直肠癌骨转移患者的临床资料。纳入标准：(1)明确的病理诊断为直肠癌；(2)初诊时已确定发生骨转移；(3)患者的肿瘤类型、分化程度、临床分期(AJCC 7th ed)、是否伴有脑转移及肝转移以及放化疗等信息完整；(4)随访及预后信息完整。排除标准：(1)生存期不足1个月；(2)随访信息不完整的病例。根据以上标准，共671例患者符合要求，并纳入本项研究，作为建模组。并纳入我院收集的108例直肠癌骨转移患者的临床数据作为验证组。本研究还纳入患者的总生存(overall survival, OS)时间及生存状态。

1.2因素分析 在分析影响直肠癌骨转移患者预后的预测因素时，我们将年龄、种族、性别、组织学分级、T、N、M分期(AJCC 7th ed)、手术、淋巴结转移、脑转移、肝转移、肺转移、放化疗等14个因素纳入研究，并进行统计学分析。

1.3统计学方法 应用X-tile软件截取连续性变量年龄的最佳界值，将年龄作为分类变量处理。应用多因素Lasso回归进行多因素分析，得出影响直肠癌骨转移患者预后预测的影响因素，然后将这些因素纳入并构建预测直肠癌骨转移患者1、2年预后生存率的列线图。采用Bootstrap法对模型进行内部验证，计算C指数值；通过临床决策曲线(DCA)对该预测模型进行评价；同时，应用列线图预后模型的校正曲线进行一致性评价，应用验证组的数据进行验证，并绘制决策树进行临床分类诊治。以上统计均通过易侕软件、R(3.6.3版本)软件分析完成。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床病理学资料 本次研究共纳入直肠癌骨转移患者779例，其中671例患者来自SEER数据库，作为建模组，108例患者来自我院随访室，作为验证组。随访时间为1～81个月，中位随访时间为9.5个月，1年生存率为38.45%。见表1。

表1 直肠癌骨转移患者临床病理学资料[例(%)]

2.2年龄界值确认 应用X-tile对连续性变量年龄进行分析，在直肠癌骨转移患者中年龄的最佳界值为59岁及79岁，由此将连续性变量年龄分为3组(≤59岁，≥60～78岁，≥79岁)。结果表明≤59岁的直肠癌骨转移患者预后最好，≥60～78岁的患者预后次之，≥79岁的患者预后最差，见图1。

图1 X-tile软件分析SEER数据库直肠癌骨转移患者的最佳年龄界值 a：不同年龄段患者生存差异；b：不同年龄段患者生存曲线

2.3总生存率的影响因素 在参与多因素Lasso回归分析的14个临床病理因素中，年龄、组织学分级、M分期、手术情况、淋巴结转移情况、放疗及化疗等7个因素与总生存率存在明显相关性，是影响直肠癌骨转移患者预后预测的影响因素，见图2。这7个因素可纳入预后预测生存模型，得出预测直肠癌骨转移患者1年及2年预后总生存率的列线图，见图3。

图2 应用Lasso多因素回归模型筛选预后因素 Lambda取1倍标准误

然后，使用Bootstrap法对列线图进行内部验证，自抽样次数B=500，结果显示，内部验证的C指数为0.75，验证组C指数为0.74，通过DCA评估该预后模型可信度较高(图4)，绘制建模组及验证组列线图的校准图均显示：通过该列线图得出的生存率预测值与实际观测值之间具有较好的一致性(图5～6)。根据上述结果绘制决策树帮助临床进行分类决策(图7)。

图3 直肠癌骨转移患者1年及2年OS列线图预后模型 图4 DCA曲线用于评估直肠癌骨转移患者预后模型 直肠癌骨转移患者1年生存率的DCA曲线

图5 建模组列线图的校准曲线(分别为1年和2年生存率)

图6 验证组列线图的校准曲线(分别为1年和2年生存率)

图7 分类决策树

3 讨 论

Curling等于1870年在对直肠癌患者进行尸检时首次发现了直肠癌骨转移这种罕见征像。结直肠癌骨转移常见于脊柱和骨盆，也可见于股骨、肱骨以及颅骨等部位。目前研究表明[9]，结直肠癌骨转移常与肝或肺转移同步发生，孤立的骨转移比较罕见，发生率为1%～2%。故在本次研究中，将直肠癌是否出现肝转移、肺转移、脑转移均纳入初步分析指标。但目前随着综合治疗技术的发展，结直肠癌甚至是晚期结直肠癌患者生存期明显延长，结直肠癌骨转移也更加常见[10]。但目前对于结肠癌及直肠癌骨转移的单独研究比较少见，而结直肠癌两者本身也存在不同的生理及病理特性[11]。李昂等[12]的研究也表明肿瘤位于结直肠的位置也是结直肠癌发生骨转移的独立危险因素，直肠癌较结肠癌更容易发生骨转移，这可能与直肠中下静脉回流至下腔静脉过程中，与无瓣膜的Batson椎静脉丛相交通，此处血流缓慢，癌细胞更容易在此聚集。另外，有研究也表明，结、直肠癌转移模式存在显著不同，结肠癌患者中腹部转移率更高，直肠癌患者中胸腔、脑和骨骼的转移率更高[13]。由于结肠癌与直肠癌不同的病理及生理特性，所以影响结直肠癌骨转移患者预后的因素也肯定不同，故在本次研究中，我们单独对影响直肠癌骨转移预后预测的因素进行分析。

在本次研究中，我们经过筛选共纳入直肠癌骨转移患者779例，其中来自SEER数据库671例患者作为建模组，来自我院随访室的108例患者作为验证组，并对年龄、种族、性别、组织学分级、T、N、M分期(AJCC 7th ed)、手术、淋巴结转移、脑转移、肝转移、肺转移、放化疗等14个因素进行分析。经过多因素Lasso回归分析(Lambda取1倍标准误)，只有年龄、组织学分级、M分期、手术情况、淋巴结转移情况、放疗及化疗等7个因素与预测患者预后总生存率存在明显相关性，并将其纳入预后预测模型，绘制列线图。

综合因素分析：(1)种族情况。种族在本次研究中，虽然种族因素与直肠癌骨转移患者预后预测未表现出相关性，但需要提出的是，本次研究中白种人及黑种人占大多数，黄种人占比较低，并不能确定黄种人的总生存率与其他人种差异无统计学意义，尚需进一步验证。(2)性别。性别在多因素分析中与直肠癌骨转移患者预测总生存率未表现出显著相关性，这可能与直肠癌并不是一种受激素调控的肿瘤有关。(3)年龄。在本次研究中，患者的年龄是唯一一个连续性变量，我们应用X-tile软件对其进行处理，并选取2个截点值使其变成分类变量进行多因素分析，最后被纳入预后预测模型。结果表明≤59岁的直肠癌骨转移患者预后最好，≥60～78岁的患者预后次之，≥79岁的患者预后最差，这与之前的研究相一致[14]。(4)组织学分级。组织学分级是影响直肠癌骨转移预后的关键因素，由于肿瘤组织学分级越高，肿瘤本身的侵袭性越大，越容易出现骨转移，且预后越差[15]。(5)M分期。SEER数据库主要提供了直肠癌患者出现M1a及M1b的资料，M1a提示肿瘤转移局限于单个器官内；M1b提示转移至多个器官。而直肠癌的转移情况与直肠癌骨转移患者预后是密切相关的，转移部位越多，级别越高，预后越差[9]。(6)手术情况。直肠癌骨转移的治疗主要是多学科综合治疗，手术是至关重要的一环，根据本研究可知，手术对直肠癌骨转移的预后具有积极意义。(7)淋巴结转移情况。研究发现，区域淋巴结受累对肿瘤活跃程度具有一定的提示作用，区域及远处淋巴结受累的直肠癌患者更容易出现骨转移[16-17]。(8)放疗情况。低位直肠癌对放疗比较敏感，可以作为直肠癌的辅助治疗方法，对直肠癌骨转移患者的预后具有积极意义[18]。(9)化疗情况。5-氟尿嘧啶(5-FU)是直肠癌患者化疗的一线推荐药物[19]，SEER数据库虽然没有提供具体化疗方案，但可以肯定是遵循美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐的标准治疗方案执行的，数据具有一致性。结果也表明化疗对抑制直肠癌出现骨转移具有积极意义。在本次模型构建纳入的7个因素中，是否对原发灶进行化疗所占权重最高，这也与既往报道中直肠癌对化疗比较敏感的结果相一致[20]。(10)T分期及N分期。在本次研究中，进行多因素分析时并未表现出与直肠癌骨转移患者总生存率存在显著相关性，这可能与直肠癌一旦出现骨转移，则肿瘤大小、局部淋巴结及局部浸润情况的作用则可能被掩盖，对直肠癌骨转移患者总生存率并无明显影响。(11)脑转移、肝转移、肺转移。而在本研究中，脑转移、肝转移、肺转移3个因素也未被纳入预测模型，尽管已有大量研究表明，结直肠癌肝转移及肺转移是出现骨转移的先行者，但综合各种因素进行分析，并未表现出统计学意义。

根据多因素分析结果筛选指标绘制的决策树可以帮助我们对患者进行分类管理。对于直肠癌骨转移患者，应该首先考虑是否经过化疗，其次考虑是否接受过手术及M分期情况。其中手术及M分期情况可以放在同一层次考虑。对于未接受手术的患者再考虑患者组织学分级。根据上述因素对患者进行分组诊疗、评估，更加精准地评估患者病情，制定更佳的治疗方案，改善患者预后。

总之，本研究将年龄、组织学分级、M分期、手术情况、淋巴结转移情况、放疗及化疗等7个因素纳入预后预测模型，并将各个因素对于直肠癌骨转移患者预后的影响效能进行了量化。通过进行内部验证，本研究构建的列线图的C指数为0.75(验证组C指数为0.74)，通过分析绘制的DCA也表明该模型具有较好的临床效能；绘制出的校正曲线也表现出了良好的一致性，表明该列线图对于预测直肠癌骨转移患者1及2年的预后生存率具有较高的临床价值。另外，该研究构建的决策树也为直肠癌骨转移患者的分类诊治提供比较清晰的思路，具有较强临床应用性。