原发性肝癌患者NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平与预后的关系研究

赵娟 李辉 徐沛演 杜利军 张成芳 曹天生

肝癌在癌症发病率中排名第六,是我国发病率较高且常见的恶性肿瘤疾病,肝脏又是肿瘤转移的好发部位,发病率在中国排名第三［1］。其中70%～90%的原发性肝癌是肝细胞癌(HCC),且原发性肝癌的病因与发病机制尚未明确［2］。肝癌的生存期最短,5 年相对存活率只有10.1%,临床表现有肝区疼痛、全身和消化道症状及肝脏肿大等典型症状时,往往意味着已接近中晚期［3,4］。随着影像诊断技术的进步及对高危人群体检程序的日益完善,肝脏切除术、肝移植术、微波固化、经导管栓塞化疗、经皮无水乙醇瘤内注射、经皮射频消融术等治疗方式均可获得较好的疗效［5］。但是在诊断中,早期诊断方法有影像学检查和血清标志物,影像学检查如超声检查、CT、磁共振成像(MRI)等。虽然肝穿刺是“金标准”,但并非早期途径,有创伤性和沿针道转移风险［6］。血清标志物如甲胎蛋白(AFP),其操作简单、经济性好,但是目前尚未明确血清标志物诊断“金标准”项目［7］。本研究选取近期收治的原发性肝癌患者,进行血液标志物检测,现将获得的结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2017 年1 月～2020 年1 月收治的80例原发性肝癌患者作为肝癌组,其中男56例,女24 例；年龄37～80 岁,平均年龄(57.5±7.5)岁。另选取同期80 例健康体检无异常者作为健康组,80 例非肿瘤的肝脏疾病(包括甲肝、乙肝、肝囊肿等)患者作为肝病组。健康组中男51 例,女29 例；年龄34～78 岁,平均年龄(55.7±7.5)岁。肝病组中男54 例,女26 例；年龄30～75 岁,平均年龄(54.9±8.3)岁。三组一般资料比较,差异无统计学意义(P﹥0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①肝癌组：临床诊断符合2011 年版原发性肝癌诊疗规范；临床资料完整,且可配合血液检查。②健康组：体检无异常,既往无疾病、手术史的健康者；③肝病组：甲肝、乙肝、肝囊肿等,除原发性肝癌、其他类型肝癌。排除标准：①肝癌组：非原发性肝癌的患者,如肉瘤、恶性淋巴瘤、转移性肝癌等；②脏器功能严重衰竭；③其他炎性疾病可能引起血液指标变化者。

1.3 方法 空腹抽取静脉血5 ml,离心、分离血清,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平,试剂盒购买于上海晶抗生物工程有限公司。

1.4 观察指标 比较三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平,比较肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P﹤0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较 肝癌组患者血清NGF、IL-4、IL-1β 水平均高于肝病组和健康组,且肝病组高于健康组,差异有统计学意义(P﹤0.05)；肝癌组患者的IFN-γ 水平低于肝病组和健康组,且肝病组低于健康组,差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表1。

表1 三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较()

表1 三组血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较()

注：与健康组比较,aP﹤0.05；与肝病组比较,bP﹤0.05

2.2 肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较 肝癌组患者经治疗71 例好转存活,9 例恶化死亡。治疗前,好转存活患者的NGF(32.55±3.72)ng/L、IL-4(119.47±20.40)ng/L、IL-1β(20.76±2.16)pg/ml 均低于恶化死亡患者的(59.45±8.33)ng/L、(142.65±17.85)ng/L、(25.69±3.33)pg/ml,IFN-γ(67.94±6.84)pg/ml 高于恶化死亡患者的(52.86±9.67)pg/ml,差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表2。

表2 肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较()

表2 肝癌组不同预后患者治疗前的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平比较()

注：与恶化死亡患者比较,aP﹤0.05

3 讨论

近年来,原发性肝癌是继食管癌和胃癌后,另一种发病率较高的恶性肿瘤,男性多于女性,农村高于城镇［8,9］。据调查显示,我国原发性肝癌发病率高达55%。发病机制尚不明确,普遍认为与黄曲霉素、病毒性肝炎以及肝硬化有密切联系［10］。而由于早期临床症状不典型,极易被忽视,晚期极易转移或局部侵袭,以至于错过了最佳手术治疗时机,大部分预后较差［11］。因此在疾病早期及早诊断,并进行早期治疗与干预,可降低患者的治疗难度、复发率等,尤其对降低患者的病死率意义重大［12,13］。但是目前临床治疗与诊断中,尚无诊断“金标准”,而又由于疾病进展迅速,缺乏针对性药物。因此,肝癌患者存活率极低。而在血液检测中,早期以AFP 检测为主,其在肝癌、良性肝脏疾病(如肝硬化、慢性肝炎)中均有表达。Cedrone A 在其相关研究中指出,在有明显病毒感染的肝癌患者中,不同肝脏传染性疾病患者的血清AFP 表达量并未见明显的差别。因此单纯对患者进行AFP 检测,价值较小［14］。而血清中NGF 具有促突起生长以及神经元营养等双重功能,血清NGF 也是肿瘤细胞转移、侵袭的一大标志。研究指出,其在多种癌症中均有表达,说明其对多种恶性肿瘤所产生的侵犯、转移等具有一定预示作用。由此可见,通过检测血清NGF 水平,可对疾病进展的进程与预后进行判断。但是单一检测,对临床诊断存在一定的风险。近年来发现,肿瘤微环境可促进恶性病变细胞增殖、破坏获得性免疫应答,而免疫因素与肝癌关系极为密切,IL-1 细胞因子家族中IL-1β 可能参与肿瘤的发病与整个进展的演化［15］。IL-1β 的生物学功能呈现出多效性,可诱导其他相关的炎症介质、促炎性细胞因子和趋化因子释放,且发挥了关键性作用,是机体调控免疫应答与炎症反应的关键因子。但是因为其在各种癌症疾病中均呈现出一种高表达情况,因此单独检测可能对临床治疗产生一定的误导。而IL-4 则在晚期肝病中发挥抑制炎性反应的作用,主要是由于IL-4 水平升高可减弱肝脏的炎性反应程度及病毒复制活跃程度。但由于IL-4 在任何肝脏疾病中均存在高表达情况,因此,其单独升高并不能确诊为肝脏恶性肿瘤性疾病。IFN-γ 是一种多功能细胞因子,在机体的抗感染、抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用,其水平的上升提示免疫应答指标被激活,因此可能是一个有价值的肝病检测指标,但是同样存在着单独检测可能引发误导的情况［16］。

本研究中,肝癌组患者血清NGF、IL-4、IL-1β水平均高于肝病组和健康组,且肝病组高于健康组,差异有统计学意义(P﹤0.05)；肝癌组患者的IFN-γ 水平低于肝病组和健康组,且肝病组低于健康组,差异有统计学意义(P﹤0.05)。肝癌组患者经治疗71 例好转存活,9 例恶化死亡。治疗前,好转存活患者的NGF、IL-4、IL-1β 均低于恶化死亡患者,IFN-γ 高于恶化死亡患者,差异有统计学意义(P﹤0.05)。基于此,采取联合诊断的方式,可以帮助临床医生对原发性肝癌疾病发生、发展过程进行辅助性的判断,并可以准确评估原发性肝癌患者相关治疗后的预后,为临床治疗方案的选择提供依据。

综上所述,原发性肝癌患者的血清NGF、IL-4、IFN-γ、IL-1β 水平发生变化,因此在疑似患者的诊断中,对其血液进行NGF 联合IL-4、IFN-γ、IL-1β检测,可根据检测结果对患者的疾病进行早期诊断,并可根据其结果对预后进行预测,为临床治疗方案的选择提供参考资料。