手性拆分技术

李志军 苏庆丰 张海清 袁国龙 王超

【摘  要】化学拆分法是当前医药行业，中最经典的手性药物拆分方法，其试剂的种类、溶剂的种类等因素均会影响拆分结果，基于此，本文通过分析手性药物化学拆分法的相关文献资料，重点探究手性拆分技术中化学拆分法的影响因素及现阶段研究进展，旨在为今后拆分光学活性药物，设计更加科学合理的拆分路线提供帮助。

【关键词】手性拆分技术;化学拆分法;研究进展

引言

手性是自然界中一种基本属性，指的是一个物体无法与其镜像重合，就像是人体互成镜像的左右手一样，通常应用与化学医药行业。一个手性分子，之所以与镜像无法重合，主要是因为存在不对称的碳导致，也就是一个碳上的四个基团互不相同。当人体服用手性药物后，会因为药物中发挥药效的受体主要有生物大分子组成，而这些分子具有较强的空间选择性，不同的立体异构体之间会存在较大的药效学差异，使得药物之间发生相互作用。因此，医药企业在进行药品研发时，必须要首先明确不同异构体之间的药效及毒理作用，确保上市时为光学纯的形式，目前常用的手性药物拆分技术有不对称合成法、手性源合成法、外消旋体拆分法等。

1.化学拆分法基本介绍

化学拆分法主要指的是让手性拆分试剂与外消旋体相互作用，从而生成两种非对映异构体盐或是得到其他的复合物，并利用生成物之间的化学性质差异将其分离以达到拆分的效果，获得不同构型的药物或是化合物。对于化学拆分方法来说，选择试剂与溶剂一直是工作人员的重点与难点，明确拆分法的基本原理与影响因素，以高效的应用化学拆分法是相关企业与工作人员的目标。

2.基本原理

对映异构体的理化性质大多相同，这就导致常规方法很难将其进行分离。化学拆分法的基本原理就是应用拆分剂，将另外的单一光学纯物质引入，令其与需要拆分的药物发生反应，从而形成两种新的非对映异构体复合物，以实现手性拆分，将理化性质基本一致的对映异构体转化为理化性质差异较大的非对映异构体。对于化学拆分法来说，其关键在于将拆分剂同底物形成非对映异构体盐，这也是促进对映异构体分离的根本，之后再将新生成的非对映异构体复合物放入溶解系统中，利用其溶解度差异性进行二次分离，以最终得到光学纯单一异构体。

3.影响因素

3.1选择试剂

目前市面上常见的拆分试剂有很多种类，相关工作人员的选择大多十分盲目，需要根据手性药物的化学结构合理选择拆分药物，以确保拆分效率及光学纯度。试剂选择思路主要有以下几个方面：第一，好的拆分试剂需要具备较高的光学纯度，并且回收方便，经济实惠;第二，拆分试剂与手性药物外消旋体容易结合并生成非对映异构体，且形成后容易被完整去除;第三，要确保新生成的非对映异构体能够直接溶解在普通溶剂中且有显著差异性，其中一种非对映异构体盐或复合物还需要能够从溶剂中沉淀或提取出。

例如，我们会用酸性拆分试剂来拆分碱性化合物，常见的有酒石酸及其衍生物，包括加急二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸，它们属于二元手性酸类拆分试剂，会引入多个极性基团与手性药物中的关键官能团临近，可以在最终新生成的复合物中形成两个以上的接触点，拆分效果更佳。酒石酸的衍生物会在原本基础上加入苯环、甲醇等，这些物质均具有空间选择性基团，大大增加了拆分效率，逐渐成为市面上相关企业选择最多的拆分试剂。在进行酸性化合物拆分中，常用手性生物碱或手性氨基酸及其衍生物作拆分试剂，而对于带有其他官能团化合物的手性药物，像是醇类外消旋底物，我们会采用酯化法进行拆分，就是令带有羧酸的手性拆分试剂与外消旋醇类底物直接发生反应，从而生成非对映异构体酯类化合物，然后再用沉淀或结晶的方式拆分完成;像是手性氨基酸，则常采用酸性或碱性拆分试剂，但需注意在使用碱性拆分试剂时，因为氨基酸藥物本身的化学性质较为活泼，为避免出现氧化现象，需要先将手性氨基酸药物进行氨基保护，因此碱性拆分试剂主要应用在酰化后的酸性氨基衍生物拆分中，常见的有麻黄碱、奎宁等。对于酸性拆分试剂的应用对象，则主要是针对氨基酸的碱性部分，常见的有樟脑磺酸，这种拆分方式较为简单，不需要提前对氨基进行保护也能完成。

综上所述，我们在选用拆分试剂的时候，需要依据拆分底物的结构特点进行，令试剂与底物发生化学反应，从而生成新的非对映异构体，达到拆分的目的。

3.2选择溶剂

溶剂的选择原则是要确保新生成的一种非对映异构体盐能够很好的溶解在其中，而另外一种则基本不溶解，以达到两者拆分的目的，寻找合适的溶剂是一个漫长的过程，需要研究人员不断探索与反复试验。选择合适的溶剂是影响拆分结果的关键因素，也是提高拆分效率的主要措施。

有研究表明，同一手性药物选择相同的拆分试剂，然后用不同的溶剂进行溶解，会得到旋光性完全相反的晶体，即截然不同的异构体类型，这一发现打破了传统的拆分理论，也给我们选择更加合适的溶剂奠定了基础。如果我们想要获得外消旋物的另一种对映异构体，不但可以改变拆分试剂来实现，还可以通过改变溶剂来达到。除此之外，由于拆分非对映异构体会得到新的结晶，且这一过程会导致底物与试剂的极性基团积聚在一起，从而形成具有手性选择性的亲水层，所以在之后的溶剂中，亲水层会随着溶液的极性改变而发生变化，也会随着介电常数的改变而发生变化，也就是说，不同的溶液极性，会改变具有空间选择性的亲水层大小，使得不同化合物在不同溶液中有不用的溶解性。

例如，有的学者在拆分麻黄碱时选择了二苯甲酰酒石酸，并在之后加入不同的溶剂，像是甲醇、乙醇以及将其按不同比例混合于水中，结果显示，不同溶剂所得出的拆分结果有较大差异，且溶剂的量越大，析出盐的产率越低，而减少溶剂量又会对产物的光学纯度造成负面影响。

综上所述，不同的溶剂对拆分结果有较大影响，需要工作人员根据根据化合物的特性进行合理选择，以确保拆分效果。

4.结束语

综上所述，手性拆分技术中的化学拆分法是目前工业化生产光学纯手性药物的主要方法，其应用范围十分广泛，作用不可替代，且随着人们对非对映异构体的理解逐渐加深，新的化学拆分法会越来越多，其拆分效果也会越来越好。

参考文献

[1]邓艳芳，吴桐，李泽文，等.手性拆分技术-化学拆分法的研究进展[J].沈阳药科大学学报，2019，v.36;No.286（11）：112-116.

[2]郑爽，王诗梦，缪馨漫，等.手性药物拆分的新进展及未来发展方向[J].化学工程与技术，2019，9（6）：9.

[3]石磊，颜雪明.手性药物分离方法的研究进展[J].首都师范大学学报（自然科学版），2019，40（02）：45-50.

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