75岁及以上老年早期局限性前列腺癌患者手术去势治疗后长期脑血管事件风险分析

景攀 林立 安邦志 张加名 孙发 谷江

在老年男性中，前列腺癌的发病率、患病率和死亡率较高，其中75岁及以上男性特有的共存疾病和健康状况问题会使前列腺癌的治疗变得复杂[1]。手术去势治疗(surgical castration，SC)也用于局限性前列腺癌患者[2-3]。然而，去势治疗有可能增加老年前列腺癌患者发生血栓栓塞等心脑血管事件风险。美国国立癌症数据库(SEER)是基于美国人口的癌症肿瘤登记中心，包含28%的美国肿瘤患者信息，随访完整度高达98%，特别是≥65岁的老年患者资料均较完整。本研究通过纳入回顾性分析SEER数据库中75岁及以上老年前列腺癌患者的临床和预后资料，评估SC治疗后的长期脑血管事件的发生风险。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性队列研究。我们于2019年1～12月在SEER数据库共检索2004—2016年诊断的前列腺癌患者103 261例，排除非病理诊断、肿瘤分期不明和合并多发肿瘤的患者，共纳入SEER数据库中21 547例75岁及以上老年局限性前列腺癌患者，根据是否行SC治疗分为手术去势组(3 648例)和对照组(17 899例)，平均年龄为(83.2±7.1)岁。纳入标准：(1)组织学确诊的局限性前列腺癌患者；(2)年龄75～95岁；(3)美国东部种类协作组生活质量评分0～3分；(4)随访资料完整。排除标准：(1)合并其他肿瘤或5年内曾患有其他肿瘤；(2)生活质量评分>3分；(3)合并严重肝肾等重要脏器功能不全；(4)入院时合并有脑血管疾病；(5)临床资料不完整。本研究符合医学伦理标准，经医院伦理委员会审核通过(2018064)。

1.2 方法

收集患者的年龄(75～79岁、≥80岁)、前列腺特异抗原水平(<20 μg/L、>20 μg/L)、社会经济状况(低等、中等、高等)、Gleason评分(≤6、7、≥8)、Charlson合并症指数(0、1～2、≥3)。SEER数据库中的此队列随访截止到2017年，故每例患者至少随访10年。观察指标为脑血管事件，包括脑血管性死亡、卒中和短暂性脑缺血发作。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组的基线资料比较

与对照组比较，手术去势组的合并症更多，其余基线资料相似(均为P>0.05)，见表1。

表1 手术去势组和对照组患者的基线临床资料比较[例(%)]

2.2 预后分析

平均随访(13.2±2.1)年，随访中共诊断3 281例脑血管事件，包括667例脑血管性死亡，847例卒中，1 767例短暂性脑缺血发作。Kaplan-Meier生存分析结果显示，手术去势组的脑血管性死亡(3.6%比3.2%)、卒中(5.1%比4.1%)、短暂性脑缺血发作(10.4%比8.3%)发生率均高于非手术组，但差异无统计学意义，而总体脑血管事件(19.2%比15.6%)发生率明显高于非手术组(表2)。Cox回归分析结果显示，SC治疗显著增加脑血管事件的发生风险(HR=2.17，95%CI：1.35～3.52，P=0.02)。

表2 两组患者随访期间的脑血管事件发生情况

3 讨论

老年前列腺癌患者中应用SC治疗仍占有较大比例。CaPSURE数据库资料表明，对于75岁以上的男性，低危患者SC的使用率正在下降[4-5]。而中高危患者，SC仍是最常见的治疗方法之一[6]。Lu-Yao等[7]回顾性分析了国家癌症数据库(NCDB)中2004—2012年间诊断为中危或高危前列腺癌的40万例患者资料，发现随着年龄和合并症的增加，>80%的80岁以上男性未接受根治性手术治疗，在这些患者中，>1/2接受SC治疗[7-8]。

然而，去势治疗可增加老年前列腺癌患者的血栓栓塞等心脑血管事件风险。对局限性前列腺癌的患者，去势治疗的不良反应较显著，会引起代谢综合征、骨折等。此外，去势治疗的前列腺癌男性发生血栓栓塞事件的风险高。一项荟萃分析分析了来自10项研究的25万例患者的资料，发现使用去势治疗显著增加血栓栓塞事件的风险(RR=1.43，95%CI：1.15～1.77)[9]。同时，在一项分析SEER数据库研究中，纳入155 000例患者，发现去势治疗患者的血栓栓塞事件的风险明显增加(HR=1.56)[10]。一项瑞典研究包括约77 000例前列腺癌男性，也证实SC可增加前列腺癌男性的血栓栓塞事件风险[11]。同既往研究结果类似，本研究发现，SC治疗显著增加脑血管事件的发生风险(HR=2.17)。因此，对有脑血管风险的老年患者需避免不必要的去势治疗[12]。

本研究有一些局限性。回顾性研究，纳入的病例均为欧美人，时间跨度大，治疗方案的变化可能影响预后。总之，75岁及以上老年局限性前列腺癌患者SC治疗后脑血管事件发生风险增加。