阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胃食管反流病相关性Meta 分析

耿 燕 陈伟军 徐 锦 邵傲凌 吴方星 陈燕萍

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是耳鼻喉科常见的一种睡眠呼吸性疾病，临床表现有夜鼾、伴睡眠时呼吸暂停、张口呼吸、白天嗜睡、精力不足等[1]。患者夜间睡眠时由于经常出现呼吸暂停、夜鼾，长此以往可导致高血压、冠心病、糖尿病和脑血管疾病等慢性疾病的发生甚至出现夜间猝死。胃食管反流病（GERD）是指胃、十二指肠内容物上返至食管而引起烧心、反酸甚至打嗝等症状，引起反流性食管炎及咽喉（杓劈裂为主）、气道损害，其中胃内容物上返方式有胃食管反流（GER）和咽喉反流（LPR）两种。研究发现，OSAHS 患者由于睡眠时胸腔及食管中的负压增大，会导致甚至加重已有胃食管反流的症状[2]，OSAHS 与咽喉反流性疾病有较高的共患率，但也有部分研究指出两者之间并无明显关联[3-4]。本研究就1997 年5 月—2020 年5 月国内外发表的关于OSAHS 和GERD 的病例，对照文献行Meta 分析，探讨OSAHS 与GERD 的相关性。

1 资料与方法

1.1 资料检索 使用计算机对Pubmed、Embase、CNKI、万方和维普数据库进行相关关键词检索，文献检索时间为建库起至2020 年5 月。遵从PRISMA 原则，使用主题词+自由词进行联合检索。其中，英文检索词有“Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome、Gastroesophageal Reflux、OSAHS、OSAS、relationship、relevance”等，中文检索词为“阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、胃食管反流、相关性、关系”等。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）以研究OSAHS 与GERD 间关系为主题的病例对照研究；（2）观察组与对照组的病例来源明确，以及明确的OSAHS 和GERD 的诊断；（3）观察组与对照组要有充分的数据。排除标准：（1）以非阻塞性睡眠呼吸暂停综合征作为研究组的文献；（2）仅针对特定的一类人群进行的研究；（3）数据出现重复或资料相似度较高、文献质量较差等无法使用的文献研究；（4）综述、未发表或非病例对照研究。

1.3 文献筛选及资料提取 先设计文献资料提取表格，提取信息包括第一作者、发表年月、文献研究类型、观察组和对照组例数、GERD 类型及GERD 的诊断方法。然后分别由两位研究人员进行资料提取，出现分歧时，通过互相讨论来解决。

1.4 质量评价 本研究采用非随机研究偏倚风险评估法（NOS），对纳入的文献进行质量评价，其中NOS包括研究对象选择（4 分）、组间可比性（2 分）以及研究对象的暴露（3 分），总分为9 分。如果出现分歧则通过讨论来解决。

1.5 统计学方法 本研究采用国际协作网Cochrane发布的分析软件RevMan5.3 进行Meta 分析。其中，对于二分类变量采用比值比（OR）作为统计量，而对于连续型变量则采用均数差（MD）作为统计量进行研究，95%可信区间（95%CI）以α=0.05 为水准进行计算。对于纳入的文献研究，首先对其异质性进行检验，若异质性较大，采用随机效应模型；若异质性较小则采用固定效应模型进行研究。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步获取与本研究相关的文献共计58 篇，其中检索出的中文文献共计49 篇，英文文献共计9 篇，根据文献纳排标准对文献进行进一步筛选，通读全文后去除不符合纳入条件的文献，共计43 篇。其中6 篇不在本研究范围，1 篇为会议文献，1 篇报告数据重复，2 篇仅针对特定人群，22 篇为综述文献，11 篇为非病例对照文献。最终纳入符合条件的文献共计15 篇。

2.2 纳入文献特征及质量评价 纳入研究的文献基本特征和质量评价结果见表1。15 篇文献[4-18]报道的胃食管反流病的类型均为GER；6 篇文献[4-5，9，11，14，18]采用的GERD 诊断方法包括pH 监测，12 篇[5-11，13，15-18]采用的方法包括睡眠监测法（PSG），7 篇[6-10，12，17]采用的方法包括反流性疾病诊断问卷法（RDQ），少部分文献[6，9-10，13-16]采用了食管、胃、十二指肠镜检查法（EGD）、GerdQ 量表、PSQI 量表、嗜睡量表（ESS）及中华医学会诊断标准（CMAS）。

表1 纳入研究文献的基本特征及质量评价

2.3 观察指标 在所纳入的文献中，根据各文献研究的结局指标进行分组统计，结果发现有3 项指标[睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、GERD 症状积分、身体质量指数（BMI）]具有共同的评价标准且文献数均在3 篇以上，拟行Meta 分析；其余指标[如睡眠效率、反流次数、反流持续时间、SaO2、呼吸暂停指数（AI）、平均呼吸暂停时间（MAT）、最长呼吸暂停时间（LAT）、DeMeester 评分、下食管括约肌压力（LESP）、RFS+RSI 评分等]由于文献数量较少、指标评价不一致、临床异质性过大等原因，不适合进行Meta 分析，仅做定性分析。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 AHI 对比 AHI 为连续性变量，故采用MD值作为合并效应量进行检验。研究统计，共计有11篇文献[5-8，10-12，15-18]对比了AHI，研究结果异质性较大（P<0.00001，I2=77%），因此采用随机效应模型进行分析，Meta 分 析 结果 显 示，MD=18.39，95% CI 为[14.82，21.96]，Z=10.10，P<0.05，差异有统计学意义，表明伴GERD 的OSAHS 患者AHI 明显高于不伴GERD 的OSAHS 患者。见图2-3。

图2 睡眠呼吸暂停低通气指数对比森林图

图3 睡眠呼吸暂停低通气指数对比漏斗图

2.4.2 GERD 症状积分对比 GERD 症状积分为连续性变量，采用MD 值作为合并效应量进行检验。研究统计，共有7 篇文献[6-8，10-11，15，17]对比了GERD 的症状积分，研究结果异质性较明显（P<0.00001，I2=99%），因此采用随机效应模型进行分析，Meta 分析结果显示，MD=9.39，95%CI 为[6.78，11.99]，Z=7.07，P<0.05，说明差异有统计学意义，表明合并GERD 的OSAHS 的患者症状积分明显高于不伴GERD 的OSAHS 患者。见图4-5。

图4 胃食管反流病症状积分对比森林图

图5 胃食管反流病症状积分对比漏斗图

2.4.3 体质指数（BMI）对比 BMI 为连续性变量，故采用MD 值作为合并效应量进行统计。统计结果，共有4 篇文献[12，15，17-18]对比了BMI，各文献研究结果异质性较为明显（P=0.0008，I2=82%），同样采用随机效应模型进行分析研究，Meta 分析结果显示，MD=4.95，95%CI 为[3.01，6.88]，Z=5.01，P<0.05，差异有统计学意义，表明伴GERD 的OSAHS 患者BMI 明显高于不伴GERD 的OSAHS 患者。（见图6-7）

图6 体质指数对比森林图

图7 体质指数对比漏斗图

3 讨论

OSAHS 和GERD 均为耳鼻喉科的常见疾病，研究表明，OSAHS 患病率男性高于女性，很多OSAHS患者在吸气时随着胸腔、食管内负压的增加，容易发生夜间GER[20]。病理研究发现，50%以上OSAHS 患者伴有GER，且当两者共患病时，患者反流的发作次数及pH 值降低的次数均会上升，并且弱化了食管对胃酸的清除功能[21]。部分学者指出，约90%以上的OSAHS 患者与LPR 炎症具有类似的体征[22]，其发生LPR 局部炎症的几率明显高于正常人群。

本研究表明，在AHI 方面，纳入的研究中观察组与对照组差异有统计学意义（P<0.05），表明在OSAHS 患者中，同时伴有GERD 的AHI 明显高于不伴GERD 的患者，其异质性为I2=77%；GERD 症状积分方面，纳入的研究中观察组与对照组差异有统计学意义（P<0.05），表明在OSAHS 患者中，伴有GERD的GERD 症状积分明显高于不伴GERD，其异质性为I2=99%；BMI 方面，纳入的研究中观察组与对照组差异也有统计学意义（P<0.05），表明OSAHS 患者中伴GERD 的BMI 明显高于不伴GERD，异质性为I2=82%。由于各研究的结果异质性均较大，且采用了随机效应模型进行研究，存在一定的偏倚，故应谨慎看待本研究Meta 分析的结果。

综上所述，我们发现，对于OSAHS 患者，同时伴有GER 或LPR 时，其AHI、GERD 症状积分及BMI均明显高于不伴有GER 或LPR 的患者。因此，在某些方面，OSAHS 与LPR 之间具有密切联系。

对于研究结果，本研究也存在一定问题：（1）纳入的研究均为非随机对照研究，故存在选择偏倚、实施偏倚、结果测量偏倚等问题；（2）纳入的研究结果异质性均较为明显，故存在一定的统计学偏倚；（3）患者数量相对较少，可信度有所降低。关于OSAHS和GERD 之间的关系，尚需更多样本量更大的RCT加以验证，进一步证明本Meta 分析的结论，为临床上提供更有说服力的证据。