枳壳煮散联合阿托伐他汀治疗冠心病肝郁气滞型

崔晓敬，朱云霞，赵春梅，王 君，武 剑，张志强*，王志军

（1.廊坊市中医院心内科，河北 廊坊 065000；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）指由于冠状动脉硬化和/或功能性冠状动脉痉挛使血管腔狭窄或阻塞，发生冠状循环障碍，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病[1]。及时改善脂代谢是控制冠心病的重要措施[2]。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇调节血脂水平，同时具有独立于调脂功能的抗炎作用，可通过降脂、抗炎和减少心肌凋亡等多种途径减少心血管事件发生风险[3]。中医药在辨证论治基础上的个体化治疗更具有优势[4]。中医将冠心病归属于“胸痹”“心痛”等范畴，认为冠心病的基本病机为本虚标实。中医理论认为，肝气郁结、气机不畅可影响经脉运行，临床也常见患者以胸闷憋气等气滞表现为主，而无气短、乏力、自汗、舌淡、脉结代等气虚之象，肝郁气滞为其主要病机，但较少见相关证型中西医结合治疗的报道[5]。本研究观察枳壳煮散联合阿托伐他汀治疗肝郁气滞型冠心病的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年1 月－2018 年12 月在我院就诊的134 例冠心病患者作为研究对象，采用简单随机化法分为观察组与对照组，各67 例。观察组，男43 例，女24 例；年龄53～75 岁，平均（66.32±7.08）岁；体质量指数18.8～28.9 kg/m2，平均（24.32±3.14）kg/m2；病程1.8～8.3 年，平均（3.91±1.74）年；合并高血压41 例，糖尿病34 例。对照组，男46 例，女21 例；年龄55～75 岁，平均（67.08±6.82）岁；体质量指数18.4～29.3 kg/m2，平均（24.58±3.08）kg/m2；病程1.6～8.8 年，平均（4.02±1.87）年。2 组性别、年龄、体质量指数、病程、合并疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照《中国心血管病预防指南（2017）》[6]中冠心病稳定性心绞痛的诊断标准；中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]对肝郁气滞的分型标准：心绞痛发作频繁，伴胸闷、憋气、胸胁胀痛或攻痛，每因精神刺激而诱发或加剧，舌淡苔薄，脉沉弦。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：1）年龄40～75 岁，性别不限；2）近6 个月内未发生过心肌梗死；3）依从性良好，可配合研究；4）对研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：1）合并恶性肿瘤者、严重肝肾功能异常者；2）心肌炎、瓣膜炎等器质性心脏疾病者；3）合并心脏破裂、心源性休克等严重并发症者；4）合并主动脉夹层、主动脉瘤等外周血管闭塞性疾病者；5）对研究所用药物过敏者；6）严重精神疾病及认知功能障碍者。

1.4 治疗方法 对照组入组后完善相关检查，予健康宣教、饮食指导、运动指导，口服单硝酸异山梨酯胶囊扩张冠状小动脉，给予阿司匹林肠溶片抗血小板治疗，予降压、降糖等对照处理，同时予阿托伐他汀钙（辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408，规格：20 mg）20 mg 口服，每日1 次。观察组在对照组的基础上予枳壳煮散加减治疗，方药组成：枳壳9 g，川芎10 g，桔梗6 g，细辛3 g，防风10 g，葛根30 g，甘草6 g。加减：兼有血瘀者，加丹参20 g，炒山栀子10 g；气郁化火者，加炒山栀子10 g，牡丹皮12 g，黄芩10 g；火热伤阴者，加生地黄20 g，百合30 g，麦冬15 g；肝气犯胃者加代赭石30 g，陈皮10 g，半夏10 g；肝脾不和者，加白术15 g，茯苓15 g，陈皮10 g。水煎至200 mL，早晚2 次温服。2 组均以4 周为1 个疗程，均治疗2 个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]和《中医内科学》[8]拟定疗效评估标准。显效：心绞痛等主要症状消失或显著好转，心电图恢复至正常心电图或达到大致正常心电图；有效：心绞痛等症状较前明显减轻，心电图明显好转但未达大致正常心电图水平；无效：心绞痛等症状较前无改善，心电图与治疗前基本持平；加重：心绞痛等主要症状和心电图均较治疗前显著加重。有效率为显效加有效患者所占百分比。

1.5.2 中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》内容，选择胸痛、胸闷、憋气、胸胁胀痛、舌、苔、脉等症状，胸痛、胸闷、憋气、胸胁胀痛根据症状从轻到重得分0～3 分，舌、苔、脉等以有和无定义为1分和0分，原始总得分转化为标准分，标准分=实际原始分/理论最高原始分×100，得分越高说明症状越严重。

1.5.3 实验室检查指标 治疗前后抽取2 组空腹静脉血，采用全自动生化仪检测低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平，采用酶联免疫吸附法检测血NLRP3、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素18（IL-18）、C反应蛋白（CRP）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）水平，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，均严格按照说明书操作。

1.5.4 不良反应 观察2 组治疗过程中不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料采用例（%）表示，采用χ2检验，等级资料比较采用非参数秩和检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较 见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较（n=67） 例

2.2 2 组治疗前后中医症状积分比较 见表2。

表2 2 组治疗前后中医症状积分比较（，n =67）分

表2 2 组治疗前后中医症状积分比较（，n =67）分

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.3 2 组治疗前后NLRP3、sICAM 及炎症因子水平比较 见表3。

表3 2 组治疗前后NLRP3、sICAM 及炎症因子水平比较（，n =67）

表3 2 组治疗前后NLRP3、sICAM 及炎症因子水平比较（，n =67）

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 2 组治疗前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比较 见表4。

表4 2 组治疗前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比较（，n =67） （mmol/L）

表4 2 组治疗前后LDL-C、HDL-C、TC、TG 水平比较（，n =67） （mmol/L）

注：与对照组比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.5 2 组不良反应发生情况比较 2 组用药过程中无明显不良反应发生，治疗前后血、尿、便常规和肝肾功能无明显异常。

3 讨论

动脉粥样硬化是急性冠脉综合征、稳定性心绞痛等冠心病的病理基础，其中胆固醇沉积刺激进行性巨噬细胞主导的炎性反应占主导地位。动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，动脉粥壁动脉粥样硬化的形成以单核细胞浸润为特征，循环单核细胞黏附在激活的内皮细胞上，然后通过内皮细胞连接处浸润到血管壁，形成损伤性巨噬细胞，进而决定性地参与动脉粥样硬化的发展和恶化[9]。循环单核细胞黏附于内皮表面是一系列细胞黏附分子如ICAM-1 表达介导的，正常情况下血清中sICAM-1 水平非常低，存在动脉粥样硬化风险因素的情况下，sICAM-1 显著升高，研究[10-11]认为sICAM-1 水平是动脉粥样硬化的预测因子。炎性细胞因子的分泌可改变内皮功能、血管平滑肌细胞的增殖、胶原降解和血栓形成，炎性小体在对感染性微生物和来自宿主蛋白质的分子做出反应时形成，是一种含有多种蛋白质的细胞质大分子蛋白复合物，NLRP3炎症小体是研究较多的炎症小体之一，参与无菌炎症过程[12]。目前NLRP3 形成的机制尚未完全阐明，多种外源性和内源性刺激都可激活NLRP3 炎症小体，NLRP3 激活可调节Caspase-1 激活，促进炎症细胞因子如IL-1β 和IL-18 等产生。临床研究[13]显示，冠心病患者IL-1β 和IL-18 水平升高与临床严重程度相关。NLRP3 炎症小体被认为是心肌梗死的重要因素。研究[14]显示，抑制NLRP3 炎症小体可限制小鼠心肌缺血再灌注后炎症损伤。因此NLRP3 炎症小体和相关IL-1、IL-18 被认为是常规心血管风险的潜在生物标志物。CRP 作为重要炎症介质，能够通过激活内皮细胞和促进粥样硬化的炎症成分直接参与动脉粥样硬化的发病过程。研究[15]显示，与非冠心病患者比较，冠心病患者CRP、NLRP3 炎症小体及下游因子IL-1β、IL-18 水平均显著升高，患者血清CRP 与IL-1β、IL-18水平呈正相关，这些研究结果提示炎症反应是冠心病患者冠脉闭塞的重要机制。阿托伐他汀是治疗高血脂和冠心病的重要药物，研究[16]显示，阿托伐他汀具有稳定和消退动脉粥样硬化斑块的效果，并有独立于调脂的抗炎作用，其抗炎作用可能涉及抑制NLRP3小体。虽然阿托伐他汀治疗冠心病的效果已经得到众多研究报道，但阿托伐他汀长期服用可导致消化系统、骨骼系统等不良反应。中医治疗冠心病在改善患者症状和逆转病理过程方面均显示出独特的优势。

中医学无“冠心病”病名，《素问·脏气法时论》曰：“心痛者，胸中痛，胁支满，膺背肩胛间痛。”《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》云：“胸病之为病，喘息咳唾，胸病痛，短气。”因此临床一般将冠心病归于“心痛”“胸痹”等范畴。《素问·痹论篇》曰：“ 心痹者，脉不通”“痹……在于脉则血凝而不流。”《素问·脉要精微论》云：“脉者，血之府也，……涩则心痛。”明确提出了心痛是因为“血凝而不流”。中医学认为，瘀血的产生与气的功能失常有密切关系，根据中医气生血、气行血和气摄血的理论，冠心病中瘀血的产生无外乎气滞血瘀和气虚血瘀，虽然临床研究[17-19]显示冠心病中医辨证以虚证为主，但仍有接近30%的患者属于气滞证型，需要引起临床关注。中医学认为，肝藏血，以疏泄条达为用，情绪紧张或暴怒伤肝，肝气郁结，疏泄失司，气郁化火，可出现肝阳亢盛，肝气郁结、气机不畅可直接影响经脉运行出现血瘀，血滞脉中，脉络不利，气血运行闭阻，心失所养，则证见胸痛。气血运行不畅也会影响自身对痰浊的清除能力，加重经脉瘀滞的改变。现代研究[20]显示，过度紧张或忧愁思虑，可影响神经体液系统，促使内源性儿茶酚胺生成过多，诱导血小板聚集，便于血栓形成；脂质代谢紊乱，血浆总胆固醇升高，高密度脂蛋白下降，便于脂质在血管壁沉积，导致动脉粥样硬化斑块形成，这些可以部分解释肝郁气滞所致冠心病的机理。

枳壳煮散源自《普济本事方》，是治疗悲哀烦恼伤肝气的良方，《普济本事方》解释为：枳壳气味苦寒，入足太阴；细辛气味辛温，入足少阴；桔梗气味苦辛平，入手太阴；防风气味辛甘微温，入足太阳；川芎气味辛温，入足少阳、厥阴；葛根气味辛甘平，入足阳明；甘草气味甘平，入足太阴，能缓药之性。此由肝气不舒，故用苦降升散之药，再佐以甘缓，使升降不致偏胜也，全方共奏疏肝理气之效果。现代药理学[21-26]研究显示，枳壳有效成分枳壳总黄酮可促进胆固醇在肠道的排泄从而降低血脂，水提取物可增强动脉粥样斑块的稳定性；桔梗有效成分桔梗总皂苷具有较强降血糖、血脂作用，桔梗皂苷D、桔梗皂苷D3 可通过剂量依赖的方式抑制炎症因子分泌；防风有效成分可保护LPS 诱导的急性炎症反应，具有潜在的抗炎价值；葛根提取物可降低食源性高脂血症大鼠的血脂水平，减轻脂质过氧化程度，延缓动脉粥样硬化进展；川芎有效成分可抑制Fpn1 敲除诱导的炎症因子升高，抑制NLRP3/NK-κB-I L-1β 途径是其重要作用机制；细辛有效成分可激活AKT1 蛋白保护线菌，同时可通过单独抑制炎症反应，减缓炎症反应导致的冠脉粥样硬化。

本研究结果显示，观察组有效率高于对照组，且血脂（LDL-C、HDL-C、TC、TG）、炎症指标（NLRP3、sICAM、CRP、IL-1β、IL-18）和中医症状积分改善状况均优于对照组，2 组均未见明显不良反应。本研究结果提示，枳壳煮散联合阿托伐他汀治疗冠心病可改善炎症反应程度，减轻动脉粥样硬化进展，改善中医症状积分，提高临床有效率，安全性良好，值得临床推广应用。