霍奇金淋巴瘤放化疗后原发性恶性心包间皮瘤1例

陈海峰

患者男性，38岁。因“反复左侧胸痛4个月余”于1999年2月13日在绍兴第二医院行B超检查，提示两侧锁骨上多个肿大淋巴结。2月20日在湖州市第一人民医院行胸部X线片检查示纵隔恶性肿瘤。3月3日转浙江大学医学院附属第一医院接受进一步治疗，入院体格检查：左下颈部见2 cm×2 cm、3 cm×2.5 cm淋巴结，质硬，活动度差，右锁骨上见1 cm×0.9 cm淋巴结，左腋下见1.5 cm×2 cm淋巴结。行左锁骨上淋巴结活检，病理结果提示霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）。4月23日、5月20日、7月1日、7月29日予ABVD方案（多柔比星40 mg，第1、15天+博来霉素15 mg，第1、15天+长春新碱2 mg，第1、15天+达卡巴嗪400 mg，第1、15天，每4周重复）化疗4个周期。8月18日至9月27日予放疗，具体方案：直线加速器6～10 MV-X线外照，纵隔DT=5 000 cGy/25 F，双颈部DT=50 Gy/25 F，双腋窝下DT=50 Gy/20 F。8月26日再次行ABVD方案化疗1个周期，此后定期复查。2001年8月30日复查两侧锁骨上、腋下及纵隔淋巴结基本消失。至2011年9月6日，患者病情稳定。

2017年3月27日患者因“心前区疼痛2 d”就诊于绍兴市人民医院，查癌胚抗原0.67 μg/L、CA19-9为34.63 U/mL。心脏彩超检查示：心包积液，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣少量反流。血常规检查示：白细胞计数8.35×109/L，红细胞计数3.09×1012/L，血红蛋白91g/L，血小板计数16×109/L。肌钙蛋白＜0.01μg/L。心电图检查示：（1）窦性心动过速；（2）ST段普遍抬高（Ⅱ、aVFⅠ、aVL V2～V6ST段抬高0.05～0.1 mv）；（3）左胸导联QRS低电压。入院后予心包穿刺引流。3月31日转至浙江大学医学院附属第一医院接受进一步诊治，入院诊断考虑“化脓性心包炎”，先后予头孢曲松针、达托霉素针、利奈唑胺片、头孢克肟胶囊抗感染治疗，胸水及心包积液消失。5月16日因“再发伴咳嗽气促5 d”再次就诊于浙江大学医学院附属第一医院，予胸腔穿刺引流，胸水生化检查示：腺苷酸脱氨酶3 U/L，葡萄糖7.19 mmol/L，白蛋白26.16 g/L，乳酸脱氢酶83 U/L。胸水常规检查示：外观黄色、清晰，李凡他试验阳性，红细胞550 μL，嗜中性细胞百分比11%，淋巴细胞百分比89%。胸水结核菌涂片检查未找到抗酸杆菌。血、胸水结核感染T细胞斑点试验阳性。5月17日胸部CT检查示：双肺上叶支气管扩张，双肺少许感染，双侧胸腔积液伴双下肺膨胀不全，心包积液，心膈角淋巴结肿大。5月25日心脏彩超检查示：心包弥漫性低回声稍增厚，伴左、右室心外膜层心肌活动受限，下腔静脉增厚，二尖瓣、三尖瓣轻度反流，肺动脉压增高，符合缩窄性心包炎的表现，见图1。经全院多学科讨论，考虑结核性心包炎。5月18日开始予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+莫西沙星（HRZEMfx）方案诊断性抗结核治疗。6月6日复查胸部CT示：双肺胸腔积液伴左肺上叶、双肺下叶膨胀不全，心包增厚，心包少量积液，见图2。治疗3周后行全麻下心包剥离术。6月14日术后病理检查示：（心包）异形腺体浸润，结合免疫组化考虑恶性心包间皮瘤。免疫组化：CK（pan）（+），Calretinin（CR）（+），CK5/6（+），Meso-cell（Mes）（+），WT1（+），TTF1（-），CK-7（+），CD3（-），CD20（-），CD10（-），Ki-67（+），见图3。术后患者心包缩窄症状未缓解，反而持续加重，肿瘤外科会诊后建议化疗，但患者拒绝化疗出院。6月28日因“双下肢浮肿伴少尿20 d”转至绍兴第二医院，予平喘、抗炎、利尿等对症治疗。7月10日死于心力衰竭。

图1 2017年5月25日心脏彩超检查所见

图2 2017年6月6日抗结核治疗后复查胸部CT所见

图3 2017年免疫组化结果[（心包）异形腺体浸润，×10]

讨论心包间皮瘤发生率极低，国外一项大规模尸检结果显示其发生率在0.022‰以下[1-2]，约占所有心脏及心包原发肿瘤的2%～3%，是继血管肉瘤、横纹肌肉瘤之后的第三大肿瘤。该病男女比接近2∶1，低于胸膜间皮瘤3.5∶1的比例；好发年龄40～70岁，相比于胸膜或腹膜间皮瘤，发病年龄更趋于年轻化。目前关于心包间皮瘤的病因尚不明确。国外个案报道与局部区域放疗相关[3-4]。心包间皮瘤无特异性表现，可表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难、心包摩擦音和奇脉，其中心包积液为最常见的表现，缩窄性心包炎亦可见。当肿瘤浸润心肌导致限制型心肌病时，可出现心力衰竭。心包积液细胞学检查对诊断意义不大，很难鉴别恶性间皮瘤细胞和反应性细胞。绝大多数心包间皮瘤被误诊为缩窄性心包炎，最后经手术获得病理组织检查或尸检确诊。间皮瘤细胞对放疗的灵敏度较高，但同时易发生放射性心肌病、慢性心包炎，心功能恶化加速，故不推荐使用[5]。手术切除间皮瘤或联合心包部分切除仅可以达到缓解症状的目的，顺铂和（或）培美曲塞全身化疗并不能显著改善心包间皮瘤患者的预后。另外，对于心包填塞患者，心包积液引流是改善症状的有效方法[6]。

本例患者20岁时因确诊霍奇金淋巴瘤而行ABVD方案化疗和纵隔、双颈部、双腋下放疗。治疗结束后18年出现大量心包积液，心包剥离术后病理检查确诊为恶性心包间皮瘤。从心包间皮瘤发病至死亡，生存期3个月余。该患者临床分期为ⅡA期，超过3个受侵部位，常规ABVD方案化疗4个周期后再给予放疗。放化疗是导致原发恶性肿瘤的常见病因。射线长期照射导致DNA损伤和突变，在中高剂量辐射下，细胞杀伤作用破坏组织，约束控制变异细胞增殖的效能减低，进而诱导慢性放射损伤（组织凋亡或无序的高增殖）[7]。抗癌药物在杀死肿瘤细胞的同时，也可杀死正常细胞，或可导致正常细胞癌变。化疗药物致DNA-蛋白质交联和（或）引起DNA链断裂、细胞转化、突变及染色体畸变等，破坏血液环境[8]。此外，癌症患者在接受长期化疗的同时，需要进行大剂量激素预处理，两者都会直接削弱人体免疫功能，导致机体不能有效地抑制其他器官组织发生癌变[9]。本例患者纵隔区域放疗，由于受当时技术的限制，定位不够精确，照射可能影响到心脏。研究发现，放疗不但会导致心肌纤维化、心脏传导系统损害，还可引起心脏瓣膜损伤、纤维化，并可导致冠状动脉粥样硬化[10]。Gujral等[11]发现，心脏接受照射剂量每增加1 Gy，患者出现心脏猝死、血流重建以及心肌梗死的概率就增加7.4%。同时ABVD方案中使用的多柔比星具有心脏毒性，会加重心脏损伤。放疗联合化疗会增加心脏损伤，也会增加原发性恶性心包间皮瘤的发生率。多项临床研究及病例报道均提示霍奇金淋巴瘤放疗后会提高继发肿瘤的风险[12-13]。国外也有1例霍奇金淋巴瘤放疗后继发心包间皮瘤的报道[14]。

目前临床中涉及较多左胸部放疗。左侧乳腺癌、左肺癌、食管癌、纵隔淋巴瘤、胸腺瘤及左侧胸壁转移瘤的根治或姑息性放疗均不可避免地发生照射野与心脏重叠，从而导致心脏损害的发生。放射性心脏损伤的发生与心脏受照射剂量、照射位置、照射技术、单次分割剂量、射线质、是否联合其他治疗等有关。目前并没有针对病因的特异性治疗，预防其发生是最主要的措施[15]。临床实践中应注意以下几点：（1）放射技术的改变，如适形调强放疗、呼吸门控技术以及螺旋断层放疗等可降低心脏受照射剂量及体积[15]；（2）精确定位，缩小靶区范围，避免在心脏上出现高剂量热点，必要时可使用铅挡块；（3）要超过心脏耐受剂量，修正单次分割剂量；（4）联合蒽环类等损害心肌的化疗药时，适当调整化疗药及放疗剂量；（5）加用保护心脏药物治疗[16]，定期心电图检查。但是，单纯放疗技术的改善并不能完全避免放射性心脏损伤的发生，今后仍需进一步深入探索损伤发生的机制及防护措施，为减轻放射性心脏损伤提供有价值的理论依据。