二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征合并不孕的效果及对内分泌代谢指标的影响

屈海蓉，李 静，哈春芳，包生武，张洪炜，张心愿

多囊卵巢综合征(PCOS)是临床育龄女性常见的妇科内分泌代谢疾病，在生育期女性中的发生率为5.0%～15.0%[1]。主要特征为高雄性激素血症、胰岛素抵抗、排卵功能异常、卵巢多囊性改变等，且疾病呈进行性发展，容易导致女性生育功能障碍，是引发女性月经紊乱、无排卵性不孕症发生的重要原因[2]。关于PCOS的发生原因还不是很明确，临床表现也较多，因此，当前关于该疾病的治疗方法主要为对症治疗，通过降低患者的血浆胰岛素水平来减轻患者高雄性激素症状，进而可以对内分泌代谢进行改善，达到治疗效果[3]。二甲双胍属于胰岛素受体增敏剂，可以对糖代谢进行调节，可以提高周围组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原产生，降低餐后胰岛素释放，改善机体胰岛素抵抗，预防代谢综合征发生[4]。近几年，随着医学的发展，来曲唑(Let)在临床上成为一种新型的诱导排卵药物，尤其在PCOS合并不孕的患者中有较高的妊娠率，其作用与促性腺激素相似，不良反应较少[5]。当前临床关于二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征合并不孕的研究较少，作用机制也不是很明确，故本次研究对二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征合并不孕的效果及对内分泌代谢指标的影响进行了深入分析，期望可以为临床治疗PCOS合并不孕患者提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2018年7月-2019年7月我院收治的多囊卵巢综合征合并不孕患者70例。诊断标准均符合PCOS相关诊断标准：①排卵稀发或者是没有排卵，初潮2～3年内不能建立规律的月经周期，闭经；②超声检查提示多囊卵巢；③高雄激素血症或者是存在其他有关症状，排除其他原因引发的高雄激素血症，比如柯兴综合征等，或者是其他引发排卵异常疾病，比如高泌乳素血症、甲状腺功能异常、卵巢早衰等，只要符合以上两项就可以判断为PCOS。不孕症诊断标准：结婚时间>1年，在没有采取任何避孕措施下性生活正常，但是没有成功妊娠。纳入标准：①符合PCOS合并不孕相关诊断标准；②精神状态较好；③无其他严重疾病；④近期未使用过相关治疗药物；⑤可以理解并配合医护人员；⑥均知情研究。排除标准：①肝肾功能异常；②对药物存在过敏；③资料缺失。对照组35例，平均年龄(28.5±1.5)岁。研究组35例，平均年龄(28.6±1.5)岁。2组资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 对照组：对照组用来曲唑(国药准字：H20123186，杭州中美华东制药)治疗，1次5 mg，口服，连续服用5 d。在月经周期第12 d使用阴道超声对卵泡发育情况进行监测，当出现优势卵泡时(直径>18 mm)给予人绒毛促性腺激素(10 000 U，生产批号：20130112，江西桔都)，为患者肌肉注射，并指导患者注射药物后1～2 d同房。如果月经周期第16 d依然没有优势卵泡或者注射人绒毛促性腺激素3 d后依然没有排卵则要继续接受下一周期治疗。排卵后为患者肌肉注射20 mg黄体酮(国药准字：H20041902，浙江仙琚制药)，2次/d，14 d后没有来月经的患者进行血尿人绒毛促性腺激素检测，阳性则为生化妊娠，通过B超检查停经50 d左右的原始胎心、心管搏动，确认临床妊娠。

1.2.2 研究组：研究组联合二甲双胍(国药准字：H20023371，中美上海施贵宝)治疗，在患者月经第3 d口服二甲双胍胶囊，1次0.25 g，3次/d，连续服用21 d为1周期，连续治疗3个月经周期。

1.3 观察指标：①比较2组治疗结果，治疗3个周期后对2组排卵、妊娠、妊娠后流产情况进行记录。②比较2组E2、T、PRL、LH、FSH等内分泌代谢指标情况，所有患者治疗前、治疗3个周期后采集空腹静脉血，使用全自动生化分析仪对各指标检测[6]。③比较2组HOME-IR、FPG、FIN，所有患者治疗前、治疗3个周期后采集空腹静脉血，离心分取血清后使用葡萄糖氧化酶法对FPG检测，使用化学发光法对FIN检测，计算HOME-IR，HOMA-IR=FPG×FIN÷22.5[7]。④比较2组体质量指数、子宫内膜厚度，收集2组患者治疗前、治疗后6个月身高、体重，计算体质量指数(BMI)，BMI=体重(kg)÷身高(m)2；在治疗前、停药后2～3 d后使用B超对子宫内膜厚度测量[8]。

1.4 统计学方法：使用SPSS 20.0统计软件，计数资料用χ2检验，组间比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗结果对比：2组治疗结果中，研究组正常排卵率(73.91%)、妊娠率(42.86%)，高于对照组正常排卵率(68.25%)、妊娠率(22.86%)，研究组流产率(5.71%)低于对照组流产率(8.57%)，见表1。

表1 2组治疗结果对比[n(%)]

2.2 2组E2、T、PRL、LH、FSH等内分泌代谢指标情况对比：研究组治疗后各项指标均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 E2、T、PRL、LH、FSH等内分泌代谢指标情况对比

2.3 2组HOME-IR、FPG、FIN对比：研究组治疗后HOME-IR、FPG、FIN均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组HOME-IR、FPG、FIN对比

2.4 2组体质量指数、子宫内膜厚度对比：研究组治疗后体质量指数、子宫内膜厚度低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组体质量指数、子宫内膜厚度对比

3 讨论

当前临床对PCOS的发生机制还不是很明确，但是很多研究发现整个过程涉及多种因素，有内分泌、免疫、遗传、环境等，以往研究发现育龄期女性中大约有6.0%的女性患者有PCOS合并不孕，严重影响了女性身心健康[9]。该疾病的表现主要为多毛、闭经、肥胖、不孕，没有明显的疼痛，因此在患病初期很难发现。该疾病的遗传概率较大，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、子宫内膜癌的高危引发因素，患者还伴随有卵巢增大、白膜增厚现象，直接对妊娠产生了影响。临床针对PCOS合并不孕患者治疗多以促排卵为主，但是过度的刺激会使卵巢早衰，降低妊娠率，近几年研究发现该疾病的发生与胰岛素抵抗、高雄性激素存在关系，因此，降低雄性激素、改善胰岛抵抗对促进卵巢功能恢复有重要作用。

结果显示，研究组治疗结果比对照组高(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治疗中，使用二甲双胍联合来曲唑治疗效果较好，可以提高患者受孕情况。二甲双胍是治疗PCOS的常用药物，其可以降低机体IR，改善胰岛素水平，最终可提高机体对葡萄糖代谢功能，从而减少胰岛β细胞释放，达到抑制雄激素分泌效果。有文献显示，二甲双胍治疗高胰岛素水平患者期间可以对黄体生成素水平进行降低，进而促进了垂体分泌卵泡刺激素与有关受体的结合[10]。大约治疗40-60周后患者的稀发月经、闭经症状可以得到改善，有的患者还能实现自发受孕。结果显示，研究组E2比对照组高(P<0.05)，研究组T、PRL、LH、FSH比对照组低(P<0.05)，研究组HOME-IR、FPG、FIN比对照组低(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治疗中，使用二甲双胍联合来曲唑治疗可以改善患者内分泌代谢，从而促进卵巢功能恢复。结果显示，研究组体质量指数、子宫内膜厚度比对照组低(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治疗中，使用二甲双胍联合来曲唑治疗可以改善患者体质量指数、子宫内膜厚度。很多患者为肥胖患者，使用该治疗方法可以改善患者代谢指标。