2-（溴甲基）烟腈的合成研究*

仝红娟，赵梅梅，杜 漠，刘 斌，问娟娟

（陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046）

芳基腈类化合物广泛存在于自然界，被应用于染料化学、农药化学以及药物化学领域[1,2]。尤其是在药物化学领域，已经有大量的芳香腈存在于上市药物分子中，例如非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺[3]、抑郁症治疗药物西酞普兰[4]、精神疾病治疗药物氰美马嗪[5]等。芳基腈类化合物也是一类重要的有机合成中间体，可以通过还原制备胺或醛[6]；通过环加成制备四氮唑[7]；通过亲核加成反应制备酮[8]；通过水解制备有机酸[9]；通过水合作用制备成酰胺等[10]。苄溴结构是一种活泼有机中间体，被广泛的应用于药物及活性化合物分子的合成方面[11-13]。

基于芳香腈类化合物所表现出的优异的生物活性以及化学性质，为了研究含有苄溴结构的芳香腈在构建新的药物活性分子方面的应用，本研究以2-甲基烟腈为原料发生溴代反应制备2-（溴甲基）烟腈。产物结构经1H NMR 和ESI-MS 确证。并研究该溴代反应的适宜条件。该研究提供了一种可衍生化的烟腈母核分子。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

2-甲基烟腈、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、过氧苯甲酰（BPO），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱层析硅胶（300～400 目 青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。

AV400 型核磁共振仪（DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标，德国Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI 源，美国Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(溴甲基)烟腈的合成路线 以2-甲基烟腈为原料，NBS 为溴代试剂，BPO 为引发剂，在四氯化碳溶液中发生自由基溴代反应得到2-(溴甲基)烟腈，合成路线见图1。

图1 2-(溴甲基)烟腈的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2-（bromomethyl）nicotinonitrile

1.2.2 2-（溴甲基）烟腈的合成 将1.18g（10.0mmol）2-甲基烟腈、30mL 四氯化碳、2.14g（12.0 mmol）N-溴代丁二酰亚胺和0.48g（2.0mmol）过氧苯甲酰加入反应体系，在60℃下反应7h，通过TLC 监测反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，得到的粗品用柱层析纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1）得到淡黄色固体1.20g，产物收率61.4%。1H NMR （400MHz, DMSO-d6）δ:8.72（dd，J=4.7，1.5Hz，1H），8.20（dd，J=8.0，1.5Hz，1H）,7.78（dd，J=8.0，4.7Hz，1H）,4.85（s，2H)。ESI-MS（m/z）：196.1,198.1[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 NBS 用量对反应的影响

在自由基溴代反应中，2-甲基烟腈为原料，NBS 作为溴代试剂制备2-（溴甲基）烟腈，反应中NBS用量，即nNBS∶n2-甲基烟腈对产物的收率具有重要的影响，按照1.2.2 的反应条件，对于NBS 用量的考察结果见表1。

表1 NBS 用量对反应的影响Tab.1 Dosage of NBS on the reaction

当nNBS∶n2-甲基烟腈=1.0∶1 时，产物收率为40.2%，增加NBS 用量，收率升高，当nNBS∶n2-甲基烟腈=1.2∶1时，产物收率最高达到61.4 %。所以，确定NBS 的适宜用量为nNBS∶n2-甲基烟腈=1.2∶1。

2.2 溶剂对反应的影响

按照1.2.2 的反应条件，考察4 种有机溶剂，包括四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（ACN）和四氯化碳（CCl4），筛选结果见表2。

表2 溶剂对反应的影响Tab.2 Effect of solvent on the reaction

由表2 发现，该溴代反应在THF 和DCM 中收率较低，而在ACN 和CCl4中反应，收率明显高于前两者，其中在四氯化碳中收率最高，达到61.4%。所以确定适宜反应溶剂为四氯化碳。

2.3 反应温度和时间对反应的影响

反应温度和时间均对速率具有重要影响，按照1.2.2 的反应条件，反应温度和时间对反应收率的影响考察结果见表3。

表3 反应温度及时间对反应的影响Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the reaction

由表3 可见，固定反应时间为7h 时，随着温度的升高，收率明显提高，当温度达到60℃时，收率达到最高为61.4%，而继续升高温度回流时，收率略有降低。所以确定适宜反应温度为60℃。然后在60℃的条件下研究反应时间，发现当反应时间为7h 时，收率最高。所以确定适宜的反应时间为7h。

3 结论

本文研究了2-（溴甲基）烟腈的合成工艺。以2-甲基烟腈为原料，NBS 为溴代试剂，BPO 为引发剂，在四氯化碳溶液中发生自由基溴代反应，得到2-（溴甲基）烟腈（以2-甲基烟腈计）。产物结构经1H NMR 和ESI-MS 表征。对于反应条件进行研究，确定适宜的溴代反应条件。该研究提供了一种可衍生化的腈类有机合成中间体，具有一定的应用价值。