射血分数保留型心力衰竭发病机制及治疗进展

郝佳梦 王丹东 集川原 张少兰 常丽萍

摘要 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）约占心力衰竭患者的50%，其高发病率和高死亡率成为目前最具挑战性的临床综合征之一。HFpEF是一种复杂的临床综合征，其生理病理机制复杂，尚无明确定论。大规模临床调查显示以射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）常规治疗手段均不能确定降低HFpEF患者发病率和死亡率。现对HFpEF流行病学、病因、诊断、病生理机制及治疗方案进行了简要回顾与总结，以期为该病基础及临床研究提供研究思路。

关键词 心力衰竭;射血分数;心室重构;舒张性心力衰竭;发病机制;治疗;脉络学说

Abstract Heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） accounts for about 50% of patients with heart failure，and its high morbidity and mortality have become one of the most challenging clinical syndromes.HFpEF is a complex clinical syndrome.The physiological and pathological mechanism is complex，there is no clear conclusion.Large-scale clinical investigation shows that conventional treatment of heart failure with reduced ejection fraction（HFrEF）can not reduce the morbidity and mortality of HFpEF patients.In this paper，the epidemiology，etiology，diagnosis，physiological mechanism and treatment of HFpEF were briefly reviewed and summarized，in order to provide research ideas for the basic and clinical research of the disease.

Keywords Heart failure; Ejection fraction; Ventricular remodeling; Diastolic heart failure; Pathogenesis; Treatment; Venation theory

中圖分类号：R54文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.007

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一种以正常或低强度运动时出现呼吸困难、踝关节肿胀和疲劳，可能伴有心脏结构和（或）功能异常引起的体征变化（如颈静脉压增加和外周水肿）、休息或应激时心排血量减少和（或）心内压升高等生理变化为特征的临床综合征[1]。心力衰竭作为严重或晚期心脏疾病阶段，其患病率和死亡率居高不下：发达国家心力衰竭患病率占总人口的1.1%～5.5%，在≥65岁人群中高达6%～10%[2];我国35～74岁成人心力衰竭患病率达到0.9%[3]。随着我国人口老龄化的加剧、代谢综合征等慢性疾病发病率的显著增加，医学诊疗水平的不断进步，我国心力衰竭患病率呈不断上升趋势，住院患者病死率为4.1%[4]。心力衰竭已经成为仅次于冠心病的第二大心脏病相关死亡原因[5]。

根据美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）[6]和欧洲心脏病学会（ESC）[7]发布相关指南，按照左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）的不同，将心力衰竭患者分为：射血分数降低型心力衰竭（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，HFrEF，EF<40%）、射血分数中间型心力衰竭（Heart Failure with Mid-Range Ejection Fraction，HFmEF，40%≤EF<49%）和射血分数保留型心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF，EF≥50%）。HFpEF约占心力衰竭总病例的50%，死亡和再住院风险与HFrEF的患者相似[8]，其患病率正以每年1%的速度增长，表明其可能成为最流行的心力衰竭形式[9]。HFpEF患病率随着年龄的增长而增加[10]，特别是在65岁以上的患者中，占社区心力衰竭流行病例的50%以上[11]。住院治疗后，其5年生存率仅为35%，甚至低于一些癌症的生存率[12]。随着社会老龄化发展，其发病率和患病率逐年上升，HFpEF给全世界的卫生系统带来了越来越大的负担，对该病的关注及重视也日趋广泛。

1 病因及临床诊断

HFpEF是一种复杂的心血管综合征，其发病的主要原因是心肌主动松弛功能障碍和心肌细胞僵硬导致左室舒张功能下降，导致左室充盈异常并继发充盈压力升高，心肌顺应性下降，心脏负荷过重。它的特点是结构和细胞改变，包括心肌细胞肥大、纤维化和炎症，继而导致左心室舒张异常[13]，因而也被称为舒张性心力衰竭。患者一般没有左心室扩张，但有左室和（或）左心房壁厚度增加，并伴有不同的炎症和代谢并发症，如肥胖、糖尿病、心房颤动、代谢综合征、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、肾功能障碍等[14]。

根据2016年欧洲心脏病学会（ESC）关于心力衰竭诊断和治疗的指南[7]，HFpEF诊断需满足以下条件：1）出现心力衰竭症状和（或）体征（劳力性呼吸困难、疲乏、液体潴留）;2）左心室射血分数（LVEF）≥50%、N-末端前体B型利钠肽（NT-proBNP）>125 pg/mL和脑钠肽（BNP）>35 pg/mL;3）存在结构性心脏病（左室肥厚、左房增大等）和（或）舒张功能障碍。此外，临床症状、生化检查、血流动力学、放射学、H2FPEF评分等[15]手段也应作为诊断依据。超声心动图评价非常重要，主要的结构为：左室舒张末期容积（LVEDVI）<97 mL/m2，左房容积指数（LAVI）>34 mL/m2，左心室重量指数（LVMI）男性≥115 g/m2、女性≥95 g/m2[16]。功能性超声心动图异常主要集中在舒张功能障碍的征象上，如二尖瓣早期血流速度与二尖瓣环舒张早期速度之比（E/e′）≥13 cm/s，和（或）二尖瓣环间隔和侧壁舒张早期速度（e′）<9 cm/s;其他间接功能异常包括整体纵向应变（GLS）异常或三尖瓣瓣环抬高。另外，运动时出现的舒张功能障碍可采用诊断运动试验确认[17]。

2 生理病理机制

2.1 高血压

HFpEF的病理过程与慢性适应不良神经体液激活导致持续的系统性动脉高压有关[18]。研究表明，全身性高血压是HFpEF预后的关键决定因素，因为它在促炎状态、动脉僵硬、心室肥厚、肌钙蛋白依赖性僵硬和功能障碍的发生和维持中起着关键作用[19-21]。大多数心力衰竭患者都有高血压病史，高血压患者心脏高工作负荷引发心室重构（包括舒张功能障碍和向心性左心室肥厚）[17]，被认为是舒张期心力衰竭的重要因素之一。在HFpEF患者中，控制高血压可以减轻心脏重量，改善心功能和舒张功能及临床预后[22]。因此，药物干预治疗高血压是至关重要的，可防止后负荷增加带来的不良并发症[20]。

2.2 肾素-血管紧张素醛固酮系统激活

研究显示肾素-血管緊张素醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS）的慢性激活在心力衰竭的启动和维持中发挥着重要作用[23]，其旁分泌和自分泌信号参与了血压的异常升高和反应性心室肥厚、心肌纤维化、血管炎症和功能障碍[24]。RAAS激活使β-肾上腺素能受体（β-AR）对心肌细胞的刺激产生正性变力作用，并激活G蛋白（Gs）-腺苷酸环化酶（AC）-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路。持续的β-AR刺激则不通过PKA，而是通过钙/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ（CaMKII）触发心肌细胞凋亡，并导致病变心脏的肥大、纤维化和适应不良重塑[25]。

2.3 炎症反应

HFpEF的特点是全身炎症反应，包括心脏内皮细胞的炎症和功能障碍，炎症导致左室舒张功能受损和心室-动脉偶联[26-27]。机体压力超负荷时可引发全身促炎状态，局部释放如转化生长因子（TGF-β）等炎症介质，刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞分泌胶原，进而使细胞外基质变硬[28]。此外，炎症减少了一氧化氮（NO）的可获得性，导致NO刺激的环磷酸鸟苷（cGMP）水平降低，从而降低了cGMP介导的心肌细胞蛋白激酶G（PKG）的激活[28-29]。肌联蛋白（Titin）的磷酸化显著降低了分离的心肌细胞的硬度，而PKG可纠正心肌细胞基于Titin磷酸化时的僵硬度升高的情况[30]。因此，HFpEF的舒张功能障碍可能与炎症伴有Titin低磷酸化的NO-cGMP-PKG信号缺陷有关。

2.4 微血管功能障碍

冠状动脉微血管功能障碍（Coronary Microvascular Dysfunction，CMD）是指心脏微循环的结构和功能异常，是心血管疾病的重要危险因素，与心血管不良事件关系密切[31]。HFpEF是一种全身性系统综合征，如合并代谢综合征、高血压、心房颤动、慢性肾脏疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等高负荷状态均可引发微循环障碍，产生全身性炎症反应，继之影响内皮和血管周围环境的生理，最终发展至心肌纤维化、心肌僵硬和功能障碍[32]。CMD在HFpEF的发生发展过程中起重要作用，微血管内皮炎症、微血管数量减少、微血管缺血可引起左心室向心性重构、左心室舒张功能障碍及心肌纤维化等病理改变。Mohammed等[33]研究证实了微循环在HFpEF中的作用：他们通过尸检研究了HFpEF患者生前和去世后的血管状态，发现这些患者有毛细血管稀少、心肌肥厚、心肌纤维化等心肌重构的征象，且毛细血管数量与心肌纤维化负相关，从而证实微循环在HFpEF中的重要意义。

3 治疗

在过去的几十年里，心力衰竭治疗方法取得了重大进展，极大地改善了HFrEF患者的临床病程及预后。事实上，HFpEF治疗窘境与疾病的严重性形成鲜明比较，使用HFrEF常规治疗方案如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素抑制剂等的临床试验均未能改善HFpEF患者症状与生存率[34]。

3.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂一直被证明可以减少HFrEF患者的死亡率和住院率（EF<35%），但在HFpEF患者的治疗中并没有突出疗效[35]。SENIORS试验（奈必洛尔干预对老年心力衰竭患者预后和再住院的影响研究）中，研究奈必洛尔在老年心力衰竭患者中的作用，结果显示其对死亡或冠脉疾病住院的综合结果有改善作用，但全因死亡率并没有降低;长期使用奈必洛尔对舒张功能障碍患者的临床症状没有改善，患者运动能力（6 min步行距离）和左心室功能（超声）没有改善。J-DHF实验显示出院后使用β受体阻滞剂的HFpEF患者，其一年的死亡率或再住院率没有改善[36]。

3.2 ACEIs/ARBs

血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEIs/ARBs）可以通过减少血管紧张素Ⅱ的生成、促进醛固酮分泌、减轻水钠潴留、交感神经兴奋等作用，可抑制心肌肥厚及心肌纤维化，主要针对RAAS异常激活的心血管疾病，通常是HFrEF治疗的基石。目前该类药在HFpEF患者中进行过一些随机对照试验，如：1）坎地沙坦治疗心力衰竭：降低死亡率和发病率的评估显示，综合心血管病死亡和心力衰竭住院的主要结果差异无统计学意义（95%CI，0.77～1.03，P=0.12），因此研究结果是中性的[37];2）培哚普利对老年慢性心力衰竭研究（PEP-CHF）[38]：培哚普利改善了心力衰竭症状和运动能力，并减少了心力衰竭住院的次数，但全因死亡率并未改善;3）因心血管原因（尤其是心力衰竭）住院的HFpEF患者继发死亡的风险更高，主要终点（死亡、心力衰竭入院、心肌梗死等）和次要终点（心血管死亡、心力衰竭入院或死亡）在厄贝组和安慰剂组之间比较差异无统计学意义。

3.3 他汀类

他汀类药物具有较好的抗炎作用和对内皮稳态的多效性作用，该类药物治疗HFpEF患者的心内膜活检数据显示心肌硝基酪氨酸减少，心肌蛋白激酶G（PKG）活性增加，心肌细胞肥大减轻，心肌细胞静息张力降低[39]。有研究表明，在HFpEF患者中使用他汀类药物可使临床获益[40];使用他汀类药物治疗21个月后，LVEF>50%的心力衰竭患者死亡率显著降低[41]。此外，还观察到他汀类药物可以通过减少氧化的脂蛋白沉积和微循环障碍来减少心外膜脂肪组织的数量，并降低其促炎活性[42-44]。尽管还需要大型随机对照试验的证实，但最新的研究明确建议临床诊疗中应该考虑引入他汀类药物。

3.4 MRAs

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），如螺内酯和依普利酮，可竞争性的抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，被证明能有效地降低心力衰竭患者的总死亡率和住院率[45-46]。在最近对14个可用的随机对照试验荟萃分析中，尽管对全因死亡率缺乏有利影响，盐皮质激素拮抗剂（MRA）减少了住院时间，改善了舒张功能和生命质量[47]。最后，在另一项对15项随机对照试验的大型荟萃分析中，MRA治疗只与HFrEF患者的心血管和全原因死亡风险降低有关，而在HFpEF中没有任何可测量的临床益处[48]。在TOPCAT试验（醛固酮拮抗剂治疗射血分数保留型心力衰竭研究）中，螺内酯减少了HFpEF患者心力衰竭住院次要终点（HR为0.83;IC为0.69～0.99，P=0.04），但并不能减少全因死亡和全因再住院的发生[49]。

3.5 地高辛

DIG试验（辅助洋地黄调查组）评估了地高辛在窦性心律、心力衰竭和LVEF>45%的门诊患者中的疗效，观察到血清水平为0～0.9 ng/mL的地高辛可减少舒张性心力衰竭患者的心力衰竭再住院，然而却没有显示出对心力衰竭住院或心力衰竭死亡率的主要综合终点有任何显著影响[50]。最近的一项研究表明，与安慰剂比较，用地高辛治疗HFpEF或HFrEF两年的心力衰竭患者的死亡率和再住院率差异有统计学意义;然而，在结束时（3.2年），2组（地高辛和安慰剂组）比较差异无统计学意义[51]。

3.6 磷酸二酯酶-5抑制剂

磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5）在肺动脉平滑肌细胞中高表达，参与cGMP的降解，具有正性肌力作用，导致血管收缩[52]。PDE-5抑制剂在HFpEF中的研究终点主要是症状和功能分级的改善[53]，这仍然反映在生命质量上。在一项单中心、随机、安慰剂对照试验中，PDE-5抑制剂西地那非在44例高血压左室射血分数（LVEF≥50%）和肺动脉高压患者中被证明在6个月和12个月时可以改善血流动力学，并改善生命质量。大规模的多中心RELAX试验中，西地那非的初步改善没有得到证实[54]。报告称在运动能力、生命质量或舒张功能方面没有显著改善，但临床益处仍需评估[55]。这些相互矛盾的数据表明，西地那非可能对伴有肺动脉高压的HFpEF患者有效。

3.7 中药治疗

中医将心力衰竭归于“心积”“心水”“心痹”等病症，对于其发病病因多认为年老体虚、劳累过度、饮食不节、外感六淫、七情内伤等造成机体气化失司、津液输布障碍，致使心阳气虚，痰浊、水饮、瘀血等痹阻心脉，本虚标实，发为本病。治疗多以温补心阳、活血化瘀、利水消肿为原则。

江宏革[56]自拟“温阳化水汤”显示能够改善舒张性心力衰竭患者心肌顺应性，起到强心利尿，改善心功能;陈伟涛等[57]“益气活血方”有效改善患者的临床症状，改善心脏舒张功能，及运动耐量，其临床疗效优于单纯常规治疗。史小青[58]治一冠心病心力衰竭（舒张性）患者，在西医利尿、扩血管治疗基础上加以口服泽泻、丹参、车前子、川芎、桃仁等化瘀利水中药，显著改善患者症状，缩短病程。

脉络学说为指导的芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭具有明确疗效，研究表明能够增强心肌收缩力，抑制神经内分泌系统过度激活，抑制炎症反应、心肌纤维化、改善心肌能量代谢，促进血管新生，改善内皮功能，从而抑制心室重构，延缓慢性心力衰竭进程[59]。临床研究发现，芪苈强心胶囊能显著改善HFpEF患者临床症状和中医证候评分，明尼苏达心力衰竭生命质量量表（MLHFQ）评分、6 min步行试验（6MWT），二尖瓣舒张早期最大的流速E峰与舒张晚期最大的流速A峰（E/A）、二尖瓣舒张早期流速E波/二尖瓣瓣舒张早期速度e′（E/E′），N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平均低于对照组，证明芪苈强心胶囊能够治疗HFpEF，改善患者的生命质量，为临床治疗提供有力的诊疗措施[60]。

4 小结与展望

HFpEF因其病理生理机制的复杂性与多样性，尚缺乏被普遍接受的临床研究、诊断和治疗手段，到目前为止仍是一种“还没有令人信服的治疗方法可以降低发病率和死亡率”[61]。随着对其发病机制研究的不断深入，治疗方案也不断被优化，改善生活方式（戒烟、适量运动、饮食控制）、控制并发症、防止并发症综合干预的治疗方案也日益重视。中医药具有多途径、多靶点、多层次的治疗特点，在治疗HFpEF上具有独特的优势，正确的辨证施治对患者改善心力衰竭症状、延长生存周期、提高生命质量具有重要意义。

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（2021-04-20收稿 责任编辑：徐颖）