1972—2020年75例原发性肝鳞状细胞癌患者资料的汇聚分析

孙光阳, 王 浩, 白雪松, 孙梦园, 张 弛, 金圣杰, 蒋国庆, 柏斗胜

(1. 扬州大学 医学院, 江苏 扬州, 225009; 2. 大连医科大学, 辽宁 大连, 116044; 3. 扬州大学临床医学院 肝脾外科/普通外科研究所, 江苏 扬州, 225001)

鳞状细胞癌(SCC)是一种起源于鳞状上皮细胞的恶性肿瘤。肝脏并无鳞状上皮，因此原发性肝鳞状细胞癌(PLSCC)极少发生，仅占原发性肝恶性肿瘤的0.2%[1]。截至2020年10月，世界范围内可查询到的PLSCC相关文献仅百余篇，且几乎均为病例报道，缺乏系统的分析总结，临床参考意义十分有限。本研究汇聚分析了PLSCC患者的诊疗信息，旨在为临床医生诊治PLSCC提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库中搜索截至2020年10月的所有关于PLSCC的中英文文献。检索词包括“squamous cell carcinoma”“liver”“hepatic”“primary”“原发性”“鳞状细胞癌”“肝”“肝脏”“肿瘤”等。纳入标准: 经病理检查证实为SCC者; 原发部位是肝脏者; 随访信息完整者。重复报告的病例主要参考初次报告。

1.2 收集资料

收集患者的以下资料: ① 基本信息; ② 入院时的症状、体征、既往史、查体、实验室检查及影像学检查结果; ③ 治疗和随访信息。

1.3 统计学分析

本研究数据均采用SPSS 26.0统计学软件处理。采用Kaplan-Meier法计算累计生存率并绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较组间差异。对病例报告时间和患者的种族、性别、年龄、体质量变化、合并症、肿瘤数量、角化程度和治疗方式进行单因素分析，对差异有统计学意义的因素使用Cox比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 人口学特征

本研究纳入67篇PLSCC相关文献，其中英文文献40篇[1-40]、中文文献27篇[41-67]，共纳入75例PLSCC患者，男46例、女29例，男女比例为1.59: 1，年龄18～83岁，平均57.2岁，其中54例属于东亚人种。

2.2 临床表现

患者最常见的主诉为腹痛，多位于上腹部，尤其是右上腹，其他主诉包括发热、厌食或纳差、发现腹部肿物、乏力等。患者体格检查常见腹部压痛、腹部肿块或肝脏肿大(最大者肝脏增大至髂嵴[24])、体温升高(最高42 ℃[52])、体质量减轻(最严重者3个月减轻20 kg[35, 40])、黄疸等，另有13例患者体格检查结果未知。见表1。

表1 75例患者的临床表现统计结果

2.3 实验室检查

约1/4至1/3的患者出现白细胞(WBC)、胆红素[总胆红素(TB)或直接胆红素(DB)]、转氨酶[谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)]、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平升高。与肝细胞癌(HCC)不同的是，绝大多数PLSCC患者甲胎蛋白(AFP)水平正常，但有较多患者糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原12-5(CA12-5)、癌胚抗原(CEA)和SCC相关抗原水平升高。大部分患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒(HCV)检测结果正常(阳性者均为东亚裔)。见表2。

表2 75例患者的实验室检查结果

2.4 影像学检查

超声检查有助于发现肝脏肿块，通常表现为肝内各种回声信号的病变。IIMURO Y等[32]报告的PLSCC患者，其对比增强超声表现与HCC、胆管癌和转移性腺癌的典型表现不同。CT检查是最有价值的检查方法, 50.0%(30/60)患者表现为低密度肿块，增强扫描(34例)时典型表现为边缘强化或环形强化者21例(61.8%)。另外, CT检查可以确定肿瘤位置、数量和大小, MRI检查和PET/CT检查也可在PLSCC诊断中发挥作用。结合患者影像学检查结果及术中情况，本研究发现有46例患者为单发肿瘤，直径1.0～15.0 cm, 平均7.9 cm。

2.5 病理学和组织化学检查

所有患者均经病理学检查证实SCC。27例患者的标本中观察到坏死。44例患者的肿瘤分化程度被记录下来，低、低-中、中、中-高、高分化例数分别为12、2、12、4和14例。根据角化这种SCC特有的现象，SCC可分为角化型SCC和非角化型SCC。本研究队列中，48例患者属于前者。通常，高分化SCC中可观察到典型角化现象，甚至可看到由层状角化形成的角化珠(23例)和细胞间桥(11例)，而在分化差的SCC中一般无法见到。

本研究共获得29例患者的免疫组化结果，细胞角蛋白(CK，一种主要在上皮细胞中表达的中间丝蛋白)5/6、CK7、CK14、CK19和p63(一种鳞状细胞标记物)常为阳性，而CK20、甲状腺转录因子1(TTF-1)和肝细胞石蜡抗原1(Hep-Par1)多为阴性。见表3。

表3 29例患者的免疫组化结果 例

2.6 治疗及预后

75例患者中, 24例患者仅接受手术治疗, 16例患者仅接受非手术治疗, 16例接受综合治疗(手术治疗联合非手术治疗), 19例患者接受保守治疗(包括未治疗或未记录治疗方式者)。40例手术治疗患者的手术方式包括半肝切除术(22例)、肝肿瘤切除术(8例)、肝部分切除术(7例)和肝移植(3例)，但不包括剖腹探查和姑息性手术(11例)。32例非手术治疗患者中，化疗是最重要的非手术治疗方式(26例)，最常用的化疗药物是5-氟尿嘧啶(16例)，用量一般为0.25～2.00 g, 多用于局部化疗栓塞[如肝动脉化疗栓塞(TACE)], 也可用于全身化疗。铂类(14例，顺铂最常见)、紫杉醇(3例)等也是常用的化疗药物。此外，放疗(6例)、碘油栓塞(5例)和消融(3例)在PLSCC的非手术治疗中亦扮演着重要角色。

本队列中，共有50例患者死亡，其中33例存活时间未超过半年。75例患者平均生存时间为(17.73±4.02)个月，中位生存时间为6个月，半年、1年、2年生存率分别为49.5%、32.5%和16.3%。仅手术治疗患者、仅非手术治疗患者的平均生存时间分别为(21.42±7.68)、(7.92±2.12)个月，均长于保守治疗患者的(3.36±0.51)个月，但短于综合治疗患者的(34.32±10.00)个月。

保守治疗患者的预后与另外3种治疗方式患者比较，差异有统计学意义(P<0.05), 综合治疗患者的预后与仅手术治疗或仅非手术治疗患者比较，差异有统计学意义(P<0.05), 仅手术治疗患者的预后与仅非手术治疗患者比较，差异无统计学意义(P=0.183), 见图1A。由此提示，仅接受手术治疗或仅接受非手术治疗均有助于延长患者生存时间，而联合应用2种治疗方法可对延长患者生存时间起到协同作用。不同病例报告时间患者的预后比较，差异有统计学意义(P=0.001), 见图1B; 不同肿瘤数量患者的预后比较，差异有统计学意义(P=0.028), 见图1C; 不同肿瘤最大径患者的预后比较，差异有统计学意义(P=0.044), 见图1D; 不同角化程度患者的预后比较，差异有统计学意义(P=0.022), 见图1E。

2.7 预后的影响因素分析

PLSCC患者预后的单因素分析结果显示，种族、性别、年龄、体质量变化、合并症均与患者预后无关(P>0.05), 病例报告时间、肿瘤数量、肿瘤最大径、角化程度和治疗方式均与预后相关(P<0.05)。由于病例报告时间本身并不能影响患者预后，且病例报告时间为1972—2002年亚组与2003—2020年亚组中，患者接受综合治疗、仅手术或仅非手术治疗、保守治疗的比例分别为2∶13∶11和14∶27∶8, 即于2003—2020年被报告的患者接受了更加积极的治疗，因此本研究并未将病例报告时间纳入多因素分析中。将肿瘤数量、肿瘤最大径、角化程度和治疗方式(仅接受手术治疗患者与仅接受非手术治疗患者的预后无显著差异，故预后分析中将两者合并)纳入多因素分析，结果显示仅治疗方式是患者预后的独立影响因素。患者仅接受手术治疗或非手术治疗的死亡风险是综合治疗的2.76倍(HR=2.76, 95%CI为1.12～6.80,P<0.05), 而患者接受保守治疗的死亡风险是接受综合治疗的9.07倍(HR=9.07, 95%CI为3.25～25.34,P<0.05)。见表4。

表4 75例患者的预后分析

3 讨 论

目前, PLSCC的病因和发病机制尚未明确。本研究发现，大多数患者的病史中包括肝囊肿(26例，多为欧美人)、胆石症(20例，多为东亚人)或肝脓肿(6例)。因此，作者推断PLSCC的发生可能与这些疾病密切相关。但肝囊肿、胆石症和肝脓肿均为临床常见的肝脏良性疾病，从这些疾病发展为PLSCC需经历较长时间和复杂过程，具体机制尚需进一步研究。HSIEH C B等[24]和CHOU Y Y等[14]报告了肝囊肿内壁细胞化生为异常增生的鳞状上皮及SCC; VICK D J等[16]报告了囊肿内衬柱状上皮、鳞状化生、严重异型增生和分化良好的SCC; LOMBARDO F P等[11]报道显示，囊肿内壁被鳞状上皮覆盖，局部不典型增生，某些区域见SCC侵入厚的囊肿壁; ABBAS R等[28]报告了PLSCC与严重不典型胆管上皮增生有关。综合这些报道，本研究将肝囊肿壁、胆道上皮恶变为SCC的复杂机制概括为良性病变-鳞状上皮化生-不典型增生-癌的连续过程。此外有学者[20]认为，PLSCC与肝多能干细胞或肝癌干细胞的多向分化有关，这些干细胞通常分化为HCC，在某些特殊情况下可分化为诸如PLSCC的罕见类型肝肿瘤。然而，上述机制只是PLSCC潜在致病机制中的2种，尚需进一步完善和补充。

与所有恶性肿瘤一样, PLSCC的确诊也需依靠病理学检查，临床可通过外科手术、超声或CT引导的肝脏穿刺获取标本。免疫组化是确定肿瘤起源的重要方法。一般而言, CK19、CK7阳性和Hep-Par1阴性支持肿瘤细胞的胆管发育[1, 27, 30-31, 33, 35, 37-38, 40, 68], 而CK14、CK56、CK5/6、CK8、CK18、CK903和p63阳性表明角化鳞状上皮基底细胞是癌细胞的起源[1, 24, 27, 30-31, 40]。

为了确定肝脏是肿瘤原发部位，临床必须排除转移性SCC的可能。例如，当肺癌或甲状腺癌的标志物TTF-1(-)时，可以排除小细胞肺癌或甲状腺癌转移到肝脏的可能[25, 30, 33, 35]。同时，实验室、影像学、内窥镜检查等也有助于实现这一目标。只有排除了所有转移性肝脏SCC的可能后, PLSCC的诊断才能确立。

目前, PLSCC的治疗尚无临床指南或专家共识。作者分析现有文献后发现，手术治疗和非手术治疗都可应用于PLSCC的治疗中。外科手术是改善患者预后最常见、最重要的治疗方法，本研究主张在患者病情允许的情况下，应尽可能考虑手术治疗。对于那些失去手术机会或拒绝手术的患者，接受非手术治疗也至关重要，其效果与仅手术治疗相比差异无统计学意义。此外，联合手术与非手术治疗似乎可以起到协同作用，能更加显著地改善患者预后，正如WILSON J M等[36]报道显示，在TACE和门静脉栓塞后，患者的肿瘤较之前缩小，为肝切除术提供了必要的肝残余。此外, 2003—2020年报道的PLSCC患者预后显著优于1972—2002年报道患者，考虑主要是由2003—2020年报道的患者接受积极治疗的比例更高造成的。

PLSCC的治疗参考了HCC的治疗指南，且在一定程度上改善了患者的预后。但PLSCC与HCC属于不同起源的肝脏恶性肿瘤，且PLSCC具有更高侵袭性的特征，因此患者总体预后并不理想，半年生存率仅49.5%, 即使接受手术治疗，半年生存率也仅为72.5%, 1年生存率为54.5%, 远低于HCC患者生存率[69]。因此，临床有必要尽早制定出PLSCC的治疗推荐意见或治疗指南。本研究的局限性主要在于目前临床报道的PLSCC病例数量较少，患者的临床信息不完整且未经标准化处理，因此得到的结果可能不尽准确。但本研究创新性地汇聚分析了有关PLSCC的详细信息，对于PLSCC患者的诊疗和预后评估有着非常重要的参考价值。

综上所述, PLSCC是一种非常罕见的肝脏恶性肿瘤，其发生可能经历了从鳞状上皮化生到异型增生再到SCC的复杂过程。PLSCC的临床表现缺乏特异性，CT等影像学检查有助于初步诊断，但明确诊断主要依靠病理检查。手术治疗或非手术治疗均有助于延长患者的生存时间，近年来应用更加广泛的综合治疗是最有利于改善患者预后的治疗方式，且治疗方式是患者预后的唯一独立预测因子。