胰腺癌免疫治疗及超进展的研究现状和思考

张 庆， 郭明洲

中国人民解放军总医院第一医学中心消化内科医学部，北京 100853

胰腺癌是消化系统常见的高度恶性肿瘤，由于其起病隐匿，易于转移，很多患者确诊时已是晚期，因此胰腺癌预后极差，5年生存率仅约5%。晚期胰腺癌多采用姑息性化疗，但效果不佳[1-3]，因此亟需提出新的治疗方案。近年来，随着肿瘤免疫治疗的研究不断深入，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1及其配体1(PD-1/PD-L1)是研究较为全面的免疫检查点分子，目前已有多种针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)获批上市并在临床实践中取得令人瞩目的效果[4-6]。然而并非所有患者均能从ICI治疗中获益，有研究[7-8]表明，ICI单药治疗胰腺癌并未取得令人满意的效果，且包括胰腺癌在内的部分患者在接受ICI治疗后出现一种特殊的肿瘤进展类型，即超进展性疾病(hyperprogressive disease，HPD)[9]。此类患者往往病情迅速恶化，预后极差。因此，如何及早识别及处理HPD，如何提高胰腺癌免疫治疗的疗效，已成为当下肿瘤免疫治疗研究中需要重视及解决的问题。

1 HPD的定义及判断标准

2 HPD的临床病理特征

在HPD患者中，某些特殊的临床病理特征引起了广泛关注，目前已有研究对HPD和这些特征进行了分析，但研究结论存在争议。有研究[9-11,14]表明，年龄>65岁、女性和体能评分PS1-2均与HPD的发生有关，但这一结论与国内一项研究结果[8]并不一致，可能与纳入研究的肿瘤类型或HPD的评估标准不同有关。多项研究[10-11，15-16]指出，若患者肿瘤负荷高，初诊时已有2个以上的转移部位或存在局部复发者，则此类患者在接受ICI治疗时更易发生HPD。此外，亦有研究[15-16]显示，伴肝转移的患者更易发生HPD，推测可能是通过肝脏诱导免疫耐受降低PD-1/PD-L1的抗体应答，从而促进肿瘤生长。Sasaki等[15]发现，在一组接受ICI治疗的晚期胃癌患者中，HPD组试验室检查提示嗜中性粒细胞的绝对值和C反应蛋白显著升高。另有研究[8，16]提示，LDH的升高与HPD发生有关。一项纳入了9项试验数据的Meta分析[17]表明，血清LDH超过正常值上限，肝转移和两个以上的转移灶可能为HPD发生的危险因素。近期在中国人民解放军总医院发布的一项回顾性研究[8]中发现，25例接受PD-1治疗的胰腺癌患者有7例出现了HPD，其CA19-9在发生1个月内明显升高，经统计学分析认为当CA19-9升高幅度超过166.84%时，患者易发生HPD。尽管国内外多项研究均有涉及上述因素，但目前各项研究尚未得出一致性结论，因此需要尽快制订统一的HPD评估标准，进行大样本、多中心、前瞻性的研究，以期获得更可靠的临床研究结果。

3 HPD的潜在分子机制

目前HPD发生的确切分子机制尚无定论，可能与基因变异、肿瘤微环境改变及原癌基因信号通路的异常激活有关。

在一项包含155例患者的回顾性研究中，Kato等[12]发现，MDM2/MDM4扩增、EGFR突变和DNMT3A突变可能与HPD有关，发生上述基因突变的患者中多数TTF<2个月。有研究[18]表明，ICI可使肿瘤周围IFN-γ生成增多，从而促进MDM2的表达，而后者可抑制p53的活性[19]，因此推测IFN-γ-MDM2-p53轴可能与HPD的发生有关。一些研究[20-21]表明，EGFR突变可导致Treg细胞过度激活，而后者与免疫抑制密切相关，由此推断EFGR突变参与了肿瘤免疫抑制微环境的形成，从而使这类患者不能从ICI治疗中获益。但对于上述基因变异与HPD发生的确切分子机制尚不明确，仍需要更深入地探索。

调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)具有强大的免疫抑制作用，在肿瘤免疫治疗中发挥负性调节作用，且免疫检查点如CTLA-4、PD-1在肿瘤微环境中的特异性Treg细胞表面选择性高表达，阻断PD-1/PD-L1信号通路可能导致Treg的增殖活化[22]。有研究[23]显示，ICI治疗后出现HPD的胃癌患者，其肿瘤组织中的Treg细胞增多。而动物实验进一步证明基因敲除Treg细胞的PD-1或用PD-1抑制剂来阻断PD-1与PD-L1结合后，Treg细胞活性增强导致肿瘤免疫抑制效应增强。

Lo Russo等[24]研究发现，发生HPD的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤组织中出现M2样CD163+CD33+PD-L1+上皮样巨噬细胞聚集，而进一步的小鼠模型实验证明PD-1单抗(Nivolumab)可能通过Fc结构域和M2样肿瘤相关巨噬细胞表面的Fcγ受体相结合，参与诱导HPD形成。

免疫检查点阻滞可能激活某些原癌基因信号通路，从而为肿瘤快速增殖创造条件。有研究[25]发现，在抗PD-1治疗后出现HPD的肿瘤中有多条原癌基因信号通路被激活，如PI3K/AKT、IGF-1和TGF-β信号通路。在一个T细胞淋巴瘤的小鼠模型中发现，PD-1/PD-L1阻滞可导致HPD[26-27]。进一步分析其分子机制，发现T细胞表面的PD-1可通过增强转录后PTEN依赖性信号通路及抑制PI3K/AKT和NF-κB信号通路来抑制原癌基因信号通路。因此，PD-1抑制可促使T细胞快速增殖，从而导致高度侵袭性淋巴瘤的进展。

4 胰腺癌免疫治疗的现状及未来治疗策略

传统的放化疗方案对胰腺癌患者疗效欠佳，而免疫治疗为胰腺癌的治疗中提供了新的选择，但现有资料提示ICI单药治疗胰腺癌效果不佳[28]，究其原因可能与其肿瘤微环境密切相关[29]。胰腺癌细胞激活胰腺星状细胞，后者发生表型改变，获得肌成纤维细胞表型，产生大量细胞外基质蛋白，使得肿瘤细胞周围产生致密的纤维化基质。纤维化基质能阻止CD8+肿瘤浸润淋巴细胞进入肿瘤组织，从而导致胰腺癌对ICI治疗原发耐药[30]；同时纤维组织分割包裹癌组织，阻碍了药物充分进入病灶。

鉴于ICI单药治疗效果不佳，可通过联合治疗来克服制约因素，发挥协调抗肿瘤作用，这将成为胰腺癌免疫治疗的新方向。有研究[31-33]显示，化疗可以增加肿瘤细胞的抗原性和免疫原性，正性调节杀伤肿瘤的免疫细胞，改变肿瘤免疫微环境，使得化疗联合免疫治疗成为可能。ICI还可联合其他治疗方式，如放疗、靶向药物治疗、抗肿瘤疫苗等。目前ICI联合不同靶点药物和联合放疗的相关临床研究正有序开展，期待能够带来令人鼓舞的结果。

5 小结

免疫治疗为肿瘤治疗提供了新方法，且在多种肿瘤的治疗中取得了令人满意的效果，然而多项关于胰腺癌的ICI单药治疗的研究结果令人失望，因此对于胰腺癌的治疗，既要积极开展不同药物联合治疗的临床研究，也要进一步探索胰腺癌发生发展的分子机制及免疫抑制状态产生的原因，为胰腺癌免疫治疗寻找新的思路。同时，在肿瘤免疫治疗过程中发生的HPD现象亦需要引起重视。目前对于HPD的发生机制、危险因素、预测因子等研究不足，而发生HPD的肿瘤患者预后极差，所以在今后的研究中要积极探索HPD可能的生物标志物，从而更加精准地筛选出免疫治疗的优势人群，使患者能真正获益。