抗PD-1治疗引起无症状心肌炎合并重症肌无力、肝损伤及肌炎1例报道

范南南， 张子瑾， 王 晖

北京医院肿瘤内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院, 北京 100730

存在于T细胞上的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)共同被称为免疫检查点，它们抑制针对自身组织的过度免疫应答的发展。免疫检查点抑制剂(ICI)是针对配体(如PD-1和CTLA-4)的抗体药物，其通过增强对肿瘤的免疫应答发挥抗肿瘤作用阻断免疫检查点系统的抑制信号。ICI包括针对PD-1及其配体(PD-L1)的单克隆抗体(McAbs)成为治疗恶性肿瘤的一类新型药物，目前已被批准用于包括肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等20多种恶性肿瘤的治疗，且使用在未来有望增加。ICI主要通过增强免疫细胞活性来杀伤肿瘤细胞，但同时破坏机体的免疫耐受，可引起自身免疫异常引起免疫相关不良事件(irAE)[1]。尽管这些irAE大多罕见，但可发生于多种身体部位，且发生时间很难预测，如果反应延迟，不能早期识别，可能会导致病情加重甚至死亡。ICI相关心肌炎合并肝损伤、重症肌无力(MG)极为罕见，国内外报道少。2019年国内首次报道2例ICI相关心肌炎合并MG[2]，其中1例诊断为ICI心肌炎合并MG、肝损伤、肌炎。我们描述了国内第2例ICI心肌炎合并肝损伤、MG、肌炎，该患者入院初诊断ICI心肌炎、肝损伤，大剂量类固醇激素治疗后，心肌酶及转氨酶较前明显下降，减量过程中出现MG危象，经激素、丙种球蛋白及CD20单抗治疗后，患者肌无力危象好转，但疾病恢复期，患者因呕吐物误吸死亡，以此引起临床医师重视心肌炎并发MG的早期识别及治疗策略。

病例患者，女，74岁，2019年12月因便血于我院诊断为直肠癌(cT4N+M0)，2020年1月至2020年2月行同步放化疗。2020年4月患者出现多发肝转移，一线贝伐珠单抗+XELOX方案化疗2周期后复查，肝转移灶增大、病情进展(评效PD)；2020年6月至2020年7月接受二线贝伐珠单抗+伊立替康+雷替曲塞化疗2周期，2020年7月30日复查肿瘤病灶稳定，但患者因不耐受出现化疗相关乏力、纳差、腹泻等不良作用，拒绝继续化疗及靶向治疗；2020年7月30日(第1天)患者接受三线特瑞普利单抗240 mg ivgtt q3w+瑞戈非尼80 mg po qd d-21 q4w治疗(服药2 d后因出现Ⅲ度腹泻停药)。治疗后第18天，患者出现全身乏力、下肢乏力明显伴肌肉酸痛、食欲不振、双下肢浮肿及眼睑下垂，2020年8月21日入住我科。既往体健，否认自身免疫疾病家族史，入院查体阳性体征：双侧上眼睑下垂，睁眼困难，双下肢肌力V级，病理征阴性。

入院后实验室化验及检查结果：血常规：白细胞4.74×109L-1，血小板计数89×109L-1，淋巴细胞计数0.24×109L-1，中性粒细胞计数4.29×109L-1(基线2020年7月29日淋巴细胞计数0.65×109L-1，中性粒细胞计数4.38×109L-1)。肌酸激酶(CK)3 034 U/L(26～140 U/L)，肌钙蛋白I 2.67 ng/ml(0～0.04 ng/ml)，肌红蛋白1 448 ng/ml(0～70 ng/ml)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)100 ng/ml(0～5 ng/ml)，谷草转氨酶(AST)176 U/L(13～35 U/L)，谷丙转氨酶(ALT)130 U/L (7～40 U/L)，碱性磷酸酶102 U/L(50～135 U/L)。 甲状腺功能检查：TSH、T3及T4均在正常范围。副肿瘤综合征抗体：抗CV2抗体、抗Amphiphysin抗体、抗PNMA2(MA2/Ta)抗体、抗Ri抗体、抗Yo抗体、抗Hu抗体均阴性。肌炎相关抗体：抗Mi-2、抗Ku、抗 Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗PM-Sc1100抗体、抗EJ抗体、抗SRP抗体均阴性，抗Ro-52阳性。自身免疫抗体：抗Sm抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体、线粒体抗体、抗双链DNA抗体均阴性。心电图示窦性心律，异常Q波，偶见室性早搏，未见ST-T改变及T波倒置。头颅核磁：(1)左侧侧脑室旁陈旧性梗塞灶；(2)双侧基底节区软化灶；(3)脑白质脱髓鞘改变，老年性脑改变。甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒学检查均阴性。心脏超声：各房室内径正常，内未见异常回声团，室间隔室壁厚度、收缩幅度正常，主动脉瓣增厚，回声增强，瓣膜开放不受限，余瓣膜形态未见异常，心包腔内未见积液，左室射血分数60%，肺动脉高压 63 mmHg，左室舒张功能减低。

多学科会诊(心内科、神经内科、眼科、内分泌科)后排除急性冠脉综合征、脑血管病变及脑转移、甲状腺功能异常，诊断ICI相关心肌炎、肌炎、肝损伤。根据文献及ICI相关心肌炎诊治指南[2-4]，一线给予类固醇激素治疗，起始甲泼尼松龙120 mg(2 mg·kg-1·d-1)静点3 d，2 d后患者乏力明显好转，复查CK、CK-MB及TnI明显下降，心电图无动态变化，激素减量至80 mg 静点3 d，后减量至40 mg静点3 d改30 mg甲强龙口服，乏力、食欲不振明显好转，心肌酶进行性下降(见图1)。患者合并性ICI相关肝损伤可能，激素联合保肝治疗后转氨酶动态下降(见图2)。2020年9月3日(第31天)患者及家属强烈要求出院，因眼睑下垂症状改善不理想，可疑ICI相关神经肌肉接头病变及MG，嘱患者继续口服30 mg醋酸泼尼松治疗，建议院外神经内科就诊明确ICI相关MG诊断。2020年9月6日(第34天)患者双下肢无力较前明显，晨轻暮重，伴饮水呛咳及吞咽困难、言语不利，2020年9月9日入住我院神经内科，临床诊断ICI相关MG，合并ICI相关心肌炎、肌炎、肝损伤。MG相关抗体阴性。醋酸泼尼松加量(50 mg/d,口服)联合新斯的明、山莨胆碱及丙种球蛋白治疗(2020年9月12日)，2020年9月16日患者出现突发意识丧失及呼吸困难，查体双侧瞳孔等大等圆，血气分析示PCO297.6%，PO227.2%，考虑MG危象，给予无创呼吸机辅助通气治疗，口服激素加量60 mg/d，效果不佳，2020年9月22日输注CD20单抗美罗华100 mg后呼吸困难减轻，5 d后仅需夜间使用呼吸机辅助通气，2020年9月28日继续输注第2次美罗华100 mg，病情持续好转。2020年10月1日01∶12患者突发憋气，指端血氧35%，紧急吸痰，吸出大量黄色胃内容物，积极抢救治疗，但1 h后患者死亡。

图1 类固醇激素治疗后TnI进行性下降

注：激素加保肝治疗后，AST和ALT进行性下降，激素减量后，2020年9月10日出现肌无力症状加重，再次出现转氨酶升高。

讨论ICI目前应用非常广泛，其在治疗肿瘤同时，可能会过度刺激机体的免疫功能，导致多系统irAE，包括皮疹、结肠炎、肝炎、内分泌系统、肺炎、心血管系统[5]及神经系统[6]。ICIs 引起心肌炎或MG国内外均有报道[7-8]，虽然少见，但往往突发、病情严重，部分是致死性的。ICI心肌炎合并MG更为罕见，本文报道了国内第2例ICI心肌炎合并肝损伤、MG、肌炎的病例，提示ICI可导致广泛的多系统损伤，临床医师在使用ICI治疗肿瘤时，需警惕多系统损伤irAE的发生。

心肌炎是一种不常见的ICI不良事件，文献报道发生率为0.1%～2%[9]，死亡率很高，为20%～50%[10]。国外报道ICI相关心肌炎发病距首次用药间隔的中位数为27 d，一半以上的患者在治疗后6周内发病[11]，在PD-1和CTLA-4联合阻断时更常见，但也可能发生在单药治疗时。但最新一项Meta分析显示，与单药比，联合使用ICI并未增加心脏毒性风险[12]。本病例在首次应用单药PD-1治疗18 d后出现无症状心肌酶异常及神经肌肉损伤症状、肝损伤。

ICI相关心肌炎可表现为呼吸困难、心悸、胸痛、心衰、心脏骤停等，也可表现为乏力、疲劳等非特异性症状。实验室检查多无特异性，可有肌钙蛋白、心电图、脑钠肽等异常改变[3]，而肌钙蛋白升高并非心肌炎患者所特有。心电图改变多样，可出现窦性心动过速、 QRS/QT 延长、传导异常、弥漫性 T 波倒置、异常 Q波、室性心律失常等非特异性改变，但正常心电图不能排除心肌炎。超声心动图可协助诊断，但来自北美注册研究的数据显示，约1/2的ICI相关心肌炎患者心脏射血分数(EF)可在正常范围内[8]。尽管心内膜心肌活检是诊断心肌炎的金标准，但由于其有创性，很少进行。疑似暴发性心肌炎时，应考虑心内膜心肌活检，以选择适当的治疗策略和激素剂量。近年来，心脏MRI已成为诊断心肌炎的重要手段，有望提高心肌炎症的诊断准确性[4]。本病例中，排除了心肌梗死、心衰等引起TnI及CK-MB升高的其他疾病后，患者无胸痛、胸闷症状，结合PD-1用药史，诊断无症状性ICI相关心肌炎。患者无临床症状及心律失常，且左室射血分数(LVEF)和右室收缩功能正常，推测心肌炎症程度轻，故未行心肌活检。

根据文献及irAE相关诊治指南，ICI相关心肌炎的治疗，停用ICI及支持治疗同时，一线选择糖皮质激素，急性期甲泼尼龙 1 000 mg/d ，连续静脉滴注3 d，后泼尼松 1 mg·kg-1·d-1静滴或口服治疗[13]，警惕激素相关不良反应。一线类固醇激素治疗失败后，可尝试采用免疫抑制剂药物(如吗替麦考霉酚酸酯)、钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)、生物制剂类(英夫利昔单抗)、抗胸腺细胞球蛋白等[14]。轻症ICI相关心肌炎预后良好，重症可导致死亡。本病例中患者表现为无症状心肌炎，给予大剂量类固醇激素治疗后，心肌酶进行性下降，心肌炎症得到控制。早期识别、早期治疗可改善ICI相关心肌炎预后。有文献报道，基线和治疗时淋巴细胞绝对计数(ALC)和中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)的变化可预测ICI相关心肌炎的发生，ICI心肌炎患者ALC降低，NLR升高，ALC的更大降低或NLR的增加与不良心脏事件相关[15]。该患者发病时的ALC较基线降低(0.24×109L-1vs0.65×109L-1)、NLR升高(17.9vs6.7)。但需进一步研究来证实ALC及NLR作为ICI相关心肌炎预测标志物的可行性。

ICI相关的神经系统irAE发生率为3.8%，其中3～4级irAE发生率<1%[16]。ICI相关心肌炎合并MG的病例国内外均有报道[2,17-19]，最近的文献表明，ICI相关MG与ICI相关心肌炎两者关系密切，ICI相关心肌炎与MG、肌炎和横纹肌溶解症相关，尤其应密切关注MG[19]。有文献报道，30%的ICI相关MG合并肌炎，25%的患者合并心肌炎，而普通MG合并心肌炎的患者仅为0.9%[20]。单纯的ICI相关MG比较少见，更多的是MG合并肌炎和/或心肌炎，CK和/或肌钙蛋白升高的患者病情进展更为迅速、死亡率更高，更容易快速发展成肌无力危象。一项关于神经系统irAE回顾研究中，10 277例接受ICI单药治疗的肿瘤患者，有12例发生ICI相关MG，其中4例并发肌炎，3例并发心肌炎，1例同时合并肌炎和心肌炎[19]。

诊断ICI相关MG后应暂停ICI治疗，还包括对症治疗(抗胆碱酯酶抑制剂：吡啶斯的明)、免疫调节剂(糖皮质激素和免疫抑制剂)和快速免疫调节剂(静脉用丙种球蛋白)和血浆置换术。与其他irAE治疗不同，因单用皮质类固醇治疗有加重MG危象的风险，目前推荐一线皮质类固醇联合丙种球蛋白或血浆置换术[21]。大剂量类固醇激素治疗ICI相关心肌炎有效，但大剂量强的松龙(PSL)与MG加重风险相关，因此对于ICI心肌炎合并MG时，应谨慎制定治疗策略。最近1篇个案报道对1例无症状心肌炎可疑合并MG的患者，强的松龙从5 mg/d逐渐增加到20 mg/d，最后TnI水平恢复正常，未出现激素相关的不良作用及MG的加重[17]。本文中的病例在入院初未明确诊断MG，给予大剂量激素并未加重及诱发MG，在激素减量过程中出现MG危象，一线激素联合丙种球蛋白治疗效果不佳，二线给予利妥昔单抗治疗有效。回顾本病例，如果能早期识别MG，采用联合治疗或者减少激素剂量，或许能避免MG危象出现。

本文报道了1例ICI单药治疗后出现心脏、肝脏、神经系统及骨骼肌多系统损伤的irAE病例，为临床医师处理ICI相关肌炎合并MG等多系统损伤病例提供治疗经验及教训。随着ICIs在肿瘤治疗的广泛应用，更多的irAE被诊断和报道，临床医师在应用ICI治疗肿瘤时，应高度警惕多系统损伤irAE的发生，及早识别，谨慎制定治疗策略，改善患者结局与预后。