Ⅲ期胃癌患者术前PNI与SIR相关性及其对预后评估的临床意义

余亚英， 高 超， 黄双见， 李新新

河南大学第一附属医院营养科，河南 开封 475001

胃癌是发病率最高的消化道恶性肿瘤，我国胃癌的发病率逐年升高，对人类健康造成了极大的威胁[1]。现有研究指出，在就诊的胃癌患者中，约33.3%的患者被诊断为Ⅲ期胃癌[2]。目前，根治性手术治疗是胃癌主要的治疗方式，但现有研究发现，有25%的Ⅲ期胃癌患者在术后5年内会出现胃癌复发或转移的现象[3]。因此，明确胃癌患者预后的影响因素，对胃癌患者的生存期及生存质量至关重要。研究发现，病理类型、肿瘤分期、肿瘤分级、手术方式、肿瘤部位及癌胚抗原水平会影响胃癌患者的预后[4]；同时，营养状况与全身炎症反应(systemic inflammatory response，SIR)也会影响胃癌患者的预后[5]。术前预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)主要用来评价外科手术患者的术前营养状态以及预后等状况，主要通过血清白蛋白和外周血淋巴细胞数来计算[6]。Tokunaga等[7]指出，较低的PNI提示消化系统恶性肿瘤患者预后不佳。目前，PNI与Ⅲ期胃癌患者SIR标志物及预后的关系尚不清楚，因此，本研究旨在探讨PNI与Ⅲ期胃癌患者SIR标志物及预后的关系，明确Ⅲ期胃癌患者预后的影响因素，从而提高Ⅲ期胃癌患者的生存期及生存质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2012年1月至2016年12月在我院肿瘤科与普外科接受肿瘤切除术和术后辅助化疗Ⅲ期胃癌患者病历。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)病理学诊断为胃癌，已行肿瘤根治性切除术，经2010年美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统第八版[8]确诊为Ⅲ期；(3)接受XELOX辅助化疗，方案为：化疗第1天，静脉给药130 mg/m2奥沙利铂，第1～14天口服1 000 mg/m2卡培他滨，2 d/次，1个疗程为3周；(4)病历中完整记录术前淋巴细胞数及血清白蛋白水平；(5)术后无抗癌治疗，随访≥3个月。本研究严格按照《赫尔辛基宣言》医学伦理进行，全部患者均已告知并签订知情同意书。

1.2 血液SIR标志物计算所有Ⅲ期胃癌患者在术前7 d内进行血常规检测，记录其血清白蛋白、CRP水平、总淋巴细胞数、总单核细胞数、总中性粒细胞数和总血小板数，使用公式计算PNI、LMR、NLR和PLR，计算公式：PNI=血清白蛋白水平(g/L)+5×总淋巴细胞数(g/L)；LMR=总淋巴细胞数(g/L)/总单核细胞数(g/L)；NLR=总中性粒细胞数(g/L)/总淋巴细胞数(g/L)；PLR=总血小板数(g/L)/总淋巴细胞数(g/L)。

1.3 Ⅲ期胃癌患者术后随访术后对Ⅲ期胃癌患者每3个月进行1次体检和血液CEA和CA19-9、腹部超声及胸部X线检查。每1年进行1次胸腹及骨盆CT和胃镜检查，记录患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)，其中OS为患者术后死亡或最后1次随访时间，DFS为术后复发、死亡或最后1次随访时间，定义随机截尾截止最后一次随访时患者病情无转移或死亡。最后一次随访时间为2019年12月。

2 结果

2.1 Ⅲ期胃癌患者基本情况共收集Ⅲ期胃癌患者临床资料325例，排除失访10例，缺失术前血液SIR标志物35例，使用其他化疗方案26例和行姑息性肿瘤切除术11例，最终得到有效临床资料243例，男153例(62.96%)，女90例(37.04%)；年龄24～83岁，中位年龄52岁；高/中分化肿瘤206例(84.77%)；转移淋巴结数1～23个，中位数为4个；癌症分期：Ⅲ A期15例(6.17%)，Ⅲ B期181例(74.49%)，ⅢC期47例(19.34%)；LMR范围为0.40～16.00，中位值为4.06；NLR范围为0.80～12.49，中位值为2.19；PLR范围为51.28～831.09，中位值为144.85。

2.2 Ⅲ期胃癌患者血液PNI标志物临界值根据243例Ⅲ期胃癌患者随访截至2019年12月，以OS是否=1，绘制ROC曲线，可得血液PNI标志物临界值为47.50 g/L，特异度为71.2%，灵敏度为83.5%，最高约登指数为0.547，AUC=0.811(95%CI：0.754～0.868)，根据患者血液PNI水平分为高PNI组(PNI>47.50 g/L，n=139)和低PNI组(PNI≤47.50 g/L，n=104)[(58.35±6.68) g/Lvs(34.58±5.09) g/L](见图1)。

图1 Ⅲ期胃癌患者3年生存期术前PNI的ROC曲线

2.3 Ⅲ期胃癌患者PNI与临床病理特征及SIR标志物相关性单因素比较显示，高PNI组Ⅲ期胃癌患者年龄、血红蛋白、肿瘤位置、肿瘤直径、术前血清CEA水平、LMR、NLR、PLR与低PNI组患者比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。高PNI组Ⅲ期胃癌患者LMR水平高于低PNI组患者(4.20±0.61vs3.91±0.61，t=3.793，P<0.001)，其NLR、PLR、CRP水平低于低PNI组患者[2.04±0.40vs2.22±0.42，t=3.583，P<0.001；137.29±38.26vs149.86±28.27，t=2.871，P=0.0005；(2.17±0.45) mg/Lvs(4.37±0.69) mg/L，t=30.091，P<0.001]。Pearson相关性分析可得，所有Ⅲ期胃癌患者PNI水平与LMR水平呈正相关(P<0.001)，与NLR、PLR、CRP水平呈负相关(P<0.01)(见图2)。

图2 全部Ⅲ期胃癌患者与SIR标志物的相关性

表1 高PNI组与低PNI组各项指标单因素比较

2.4 Ⅲ期胃癌患者PNI与生存结局相关性243例Ⅲ期胃癌患者随访4～74个月，中位随访时间为47个月，其中47例患者出现肿瘤复发(19.3%)，死亡25例(10.3%)，整体DFS率为80.1%，OS率为89.7%。Log-Rank分析生存曲线可得，高PNI组患者术后肿瘤转移率显著低于低PNI组患者(P<0.05),而DFS率和OS率显著高于低PNI组患者(P<0.05)，高PNI组ⅢA～B期患者DFS率和OS率也显著高于低PNI组患者(P<0.05)，高PNI组ⅢC期患者DFS率和OS率高于低PNI组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表2、图3)。在高PNI组中，化疗6～8个疗程患者DFS率和OS率与化疗<6个疗程患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。在低PNI组中，化疗6～8个疗程患者DFS率和OS率显著低于化疗<6个疗程患者(P<0.05)(见表2、图4)。

图3 按照PNI高低分组Ⅲ期胃癌患者的生存曲线

图4 按照辅助化疗疗程分组高PNI组和低PNI组生存曲线

表2 Ⅲ期胃癌患者术后随访结果[例数(%)]

2.5 Ⅲ期胃癌患者术后生存影响因素分析将单因素比较有统计学意义的临床病理特征和SIR标志物引入多变量Cox回归分析可得，PNI(HR=1.205，95%CI：0.742～1.426)、LMR(HR=1.157，95%CI：0.797～1.681)均是Ⅲ期胃癌患者术后生存显著保护因子(P<0.05)，而年龄(HR=0.538，95%CI：0.264～0.803)、NLR(HR=0.455，95%CI：0.308～0.999)、PLR(HR=0.398，95%CI：0.372～0.424)和CRP(HR=0.338，95%CI：0.264～0.433)均是Ⅲ期胃癌患者术后生存显著危险因子(P<0.05，见表3)。

表3 Ⅲ期胃癌患者术后生存影响因素Cox回归分析结果

3 讨论

本研究中，Ⅲ期胃癌患者PNI水平与LMR水平呈正相关，与NLR、PLR、CRP水平呈负相关，即Ⅲ期胃癌患者PNI水平越低，其LMR水平越低，NLR、PLR、CRP水平越高。既往研究[9]指出，低PNI患者会出现SIR增强的现象，这与本研究的结果一致。PNI主要是根据血清白蛋白水平及淋巴细胞数计算而来，PNI越低，表明患者血清白蛋白水平下降以及外周淋巴细胞减少。血清白蛋白下降反映了机体营养状况下降[10]，同时，白蛋白减少被认为与炎症反应密切相关[11]。淋巴细胞是机体细胞免疫的重要组成部分，淋巴细胞减少可能导致机体免疫功能下降。此外，营养不良也会导致机体免疫功能受损[12]。因此，Ⅲ期胃癌患者PNI水平与SIR标志物有相关性。在临床治疗中，医师应关注胃癌患者的术前营养状态，对于低PNI水平的Ⅲ期胃癌患者，应采取有效的营养干预方案，提高其术前营养状态，从而降低全身炎症反应。

彭建宏等[13]通过对Ⅲ期结肠癌患者PNI表达与预后相关性分析可得，高水平PNI患者3年DFS和OS率更高。本研究中，高PNI组Ⅲ期胃癌患者术后肿瘤转移率、DFS率和OS率显著低于低PNI组患者，而多因素Cox回归分析发现，PNI是Ⅲ期胃癌患者术后生存显著保护因素，说明Ⅲ期胃癌患者同Ⅲ期结肠癌患者一样，其PNI水平越高，预后越好，印证了PNI水平与Ⅲ期胃癌患者术后生存结局存在相关性。

分析原因，一方面，低PNI提示淋巴细胞减少，淋巴细胞减少可能导致机体免疫系统对肿瘤的免疫反应降低。一项研究[14]发现，外周血淋巴细胞数较少的肿瘤患者术后5年生存率显著低于淋巴细胞数较多的患者；另一方面，低PNI提示血清白蛋白水平下降，白蛋白作为多种抗氧化剂的多功能因子，可以通过稳定DNA复制以及细胞生长，从而控制癌症。因此，Ⅲ期胃癌患者PNI与生存结局存在相关性。此外，PNI操作性高、成本低及具有较好的可重复性，值得在临床实践中推广应用。故在Ⅲ期胃癌患者手术治疗之前，临床医师应对患者进行PNI水平评估，对于低PNI患者，应在手术前进行营养干预，提高其PNI水平，从而改善其生存结局。

此外，本研究中，高PNI组ⅢA～B期患者DFS率和OS率显著高于低PNI组患者，而高PNI组ⅢC期患者DFS率和OS率虽然高于低PNI组患者，但差异无统计学意义，分析原因可能是由于本研究中ⅢC期患者相对较少。随着疾病的发展，晚期胃癌患者由于长时间的营养消耗，更易出现营养不良的情况，从而加重炎症状态[15]；同时，晚期胃癌患者更易经历高肿瘤负荷状态，从而促使机体产生大量炎性因子[16]，影响患者的预后。目前，不同疾病分期的胃癌患者PNI水平与生存结局的相关性研究尚缺乏，未来需要进行更深入的研究来探讨二者的关系。

综上所述，Ⅲ期胃癌患者PNI与SIR及预后存在相关性，能够评估患者生存结局，因此，在临床工作中，可将PNI作为胃癌患者术前常规评估项目。此外，本研究的研究对象仅来自一家医院，同时缺少对照组，仅在治疗前对Ⅲ期胃癌患者进行PNI评估，而治疗期间PNI的变化可能对患者的预后具有更显著影响，本研究也存在一定局限性。因此，未来可以进行多中心研究，可以增加治疗期间PNI的评估次数，从而验证本研究结果。