能修改自己基因的鱿鱼

落英缤纷

在动物的整个进化过程中，子代会从父母那里各继承一半的遗传基因，这些遗传基因编码决定了子代从毛色到器官功能的各项性质。人们曾认为，在整个动物王国中，一旦基因（带有遗传物质片段的DNA）离开细胞核，就无法对转录自DNA的遗传信息（信使RNA）进行进一步的编辑。然而，鱿鱼告诉我们：例外总是有的。一篇发表在《核酸研究》上的论文表明，鱿鱼有能力修改它们神经细胞中离开细胞核的信使RNA，这种惊人的能力使得鱿鱼能够在特定的位置产生需要的蛋白质，这还是第一次在动物身上发现。

“逆天改命”，所有细胞均可优化

科学家在鱿鱼身上第一次发现RNA的复制过程不仅发生在细胞核中，还发生在细胞质内。根据轴突内蛋白质合成区域的不同，同一个基因编码产生的蛋白质也有所不同。通常来说，信使RNA在细胞核中形成DNA，DNA转录成前信使RNA。在ADAR酶的作用下，前信使RNA逐渐成熟，并产生了基因修改的潜能。接着，信使RNA跑到细胞质中。信使RNA被翻译成蛋白质，在局部产生作用。在鱿鱼体内，根据各部位的不同需求，信使RNA在细胞质中还会继续发生改变。研究发现，向轴突推进的信使RNA如果遇到ADAR酶，就会根据特定需求进行修改，经再次转译，从而产生优化的新的蛋白质。

这一发现要从2015年说起。美国伍兹霍尔海洋生物学实验室的乔舒亚·罗森塔尔团队从常见的皮氏枪乌贼身上，提取出了DNA和信使RNA的信息。在真核动物中，遗传信息以DNA的形式储存在细胞核中。为了生产机体所需的蛋白质，细胞核中会释放出一段经DNA转录形成的遗传信息，也就是信使RNA。信使RNA是一段短暂存在的DNA转录片段，它仿佛一座桥梁，将细胞核中的DNA和细胞质中负责生产蛋白质的DNA连接在一起。但是在被翻译成蛋白质之前，一种名为ADAR的酶会对信使RNA进行修改，从而改变某些核苷酸，而核苷酸正是遗传序列密码的基本组成单位。这种“编辑”过程，在人类、小鼠和果蝇等生物身上都极为罕见。在把鱿鱼的信使RNA和产生这些信使RNA的DNA序列对比之后，研究人员惊讶地发现，平均60%的信使RNA被改写了！编辑改写并非发生在基因序列的某个单独位置，而是广泛地分布在至少57000个不同的位点。根据2012年和2013年的研究结果，在人类和小鼠体内分别只记录到115个和53个编辑位点。

令人震惊的发现

这种从未在其他动物身上发现的把戏，迫使科学家重新审视先前的认知。换言之，遗传法则并非不可动摇，至少鱿鱼用这不可思议的百变神技摆脱了自身宿命。假设你有修改遗传信息的能力，能随时根据自身需求，以单个基因为基础，创造出同一蛋白质的不同版本。再想得大胆些，你有这样一种奇异功能，可以制造出与自身脱氧核糖核酸（DNA）毫无关联的全新蛋白质。这样的你，宛如一只鱿鱼！

研究小组对此发现震惊不已，于是决定破译改写发生的过程，着重探索鱿鱼的神经元内部机制。因为鱿鱼有数以亿计的神经元，远多于小鼠脑内的神经元。此外，鱿鱼以其巨型轴突而闻名。这种延长了神经元的“纤维”主要负责将神经信息，也就是动作电位以电信号的形式传导至突触。人的轴突直径只有1～15微米，而鱿鱼的轴突直径可达1毫米，大到肉眼都可见！这能便于科学家研究其神经系统的运作方式。在研究过程中，研究人员首先对巨型轴突内与ADAR酶相关的各个位点进行定位。在此之前，科学家只观察到了发生在细胞核内的RNA编辑，并一直认为，在细胞核外，信使RNA不可能被修改。然而，鱿鱼是个例外。研究结果清楚表明，RNA的编辑过程发生在神经元的细胞质中，更确切地说，发生在巨型轴突中。更不可思议的是，这种存在于细胞核外部的ADAR酶并非无足轻重，平均70%的遗传信息编辑发生在轴突中。

不仅如此，信使RNA的编辑会因神经元区域的不同而各有差异，抑或是随着ADAR酶在轴突中的前后位置而发生变化。因此，即使是同一段DNA，鱿鱼也能根据精确的位点来合成不同的蛋白质。人们早在20多年前就有此假设，但拿不出任何证据。此次研究无可辩驳地证实了这项猜测。这项发现也再次强调了神经生物学领域中的一个观点：神经元的不同部分有区域化特征，虽然并非原先研究人员想象的那样整齐划一，但条块清晰。每块神经元区域都有其特定需求，而鱿鱼则通过修改特定的遗传信息来满足这些需求。

惊人的改写能力

为何这种不可思议的编辑过程直到今天才被发现？这要“怪”鱿鱼，因为没法在实验室培养它们。事实上，鱿鱼实在不是一个理想的研究对象。不过，这远不至于浇灭生物学家研究它们的热情。罗森塔尔认为，其他种类的鱿鱼，甚至是章鱼和墨鱼也同样有改写基因的能力。

目前，章鱼是第一种接受全基因组测序的头足纲生物。基因研究发现，章鱼走的是另一条智力进化之路。科学界曾认为智力的发展与脊椎动物随进化而发达的大脑相关;而现在，智力同样出现在了这种没有骨头、大脑神经元比人类短且数量不到人类百分之一的小家伙身上。在得出这一结论之前，生物学家们首先领略了章鱼基因组的各种惊人特点。这是一个拥有27亿对（人类为34亿对）碱基的庞大基因组，含有3.3万个（人类仅2.5万个）蛋白质编码基因，上百个独有基因，表面上看排列凌乱……但这一切运转有序！

在这片杂乱无章中，研究人员发现，少数几组基因比在其他软体动物身上更丰富。其中，最引人关注的是原钙黏蛋白基因。它们的数量达到其他非脊柱动物的10多倍，更是哺乳动物的近3倍。正是它们的大量存在（章鱼有168种原钙黏蛋白基因，而智人只有58种），显示或许还有另外一条之前不为人所知的智力进化之路。

科学家发现，如此多的原钙黏蛋白基因证实它是一种构造精密的动物，有能力处理复杂的问题。因为章鱼的神经系统和哺乳动物没有任何相似之处。头足纲生物的神经元分屬中枢神经系统和周围神经系统，但均缺乏髓磷脂——这种物质包裹哺乳动物的神经纤维，有助神经信号迅速地长距离传递。这表明，章鱼的神经元传递信号的距离很短！然而人类智能的一大关键就是实现了大脑各区域间的远距离快速通信。因此，头足纲生物堪称先天不足……除非我们把它们的认知能力归结于另一种神经组织方式。因此，科学家决定继续深入研究。所以，研究人员有理由怀疑这一现象在其他动物身上也会出现，可能规模更小、程度更轻。

重新编码的RNA

这一出人意料的发现还带来了更多的问题：为何同一段DNA单链能产生出多样化的蛋白质？这些蛋白质有何作用？在鱿鱼长达25厘米的轴突内，ADAR酶和蛋白质都是主动转运的吗？否则，信使RNA的扩散率理应大打折扣。最后，信使RNA的编辑采用哪种方式？为何相对其他细胞而言，这种编辑现象更多地出现在神经细胞中？科学家只能把希望奇托在生物本能的动机上，这是因为头足纲的神经系统异常复杂且制约着各种高级行为，因此需要高性能的工具来满足需求。可以确定的是，对RNA进行编辑，能提高神经系统所需分子的多样性，赋予其更多的资源。头足纲所展现出来的智慧令科学家咂舌：它们不仅会使用工具，会玩耍，还能在迷宫中认出方向。这些才能在无脊椎动物身上都是非常罕见的。因此，RNA编辑在鱿鱼复杂的神经系统演变过程中，扮演着至关重要的角色。同时，这种能力在调节各类生理过程中也发挥着关键作用，比如快速适应周围环境的变化。鱿鱼就是个中高手，不论是冷水水域还是温水水域，无论是浅海还是深海，身长几厘米至十几米不等的不同种鱿鱼遍布全球海洋。它们与生俱来的超强适应力，使其无惧气候变化所致的环境改变。

无论如何，鱿鱼证实了在蛋白质的合成过程中，重新编码RNA是重要的一环。这颠覆了科学家一直以来对遗传信息翻译方式的认知，以及对遗传整体概念的理解。科学家认为，未来从这些头足纲动物中还能发掘出大量生物学方面的新内容。

修改RNA治疾病

鱿鱼能随意修改RNA复制片段，以合成最优化的蛋白质，满足自身所需。这种能力不仅让人称奇，更挑战了看似不可动摇的遗传定律。事实就是，这类“脚长在脑袋上”的头足纲动物，能随意编写、涂抹或修改自己的遗传信息。也就是说，它们能在特殊情况下，大批量地重新编辑自身的RNA，从而生产出更符合特定需求的蛋白质。人体RNA编辑失灵是许多神经功能障碍和遗传病的成因。因此，这一发现有助于攻克人类罹患的这类疾病。依据鱿鱼的脑功能及其修改信使RNA的能力，科學家可以发展相关生物技术或人工智能手段，从而制订精确的靶向治疗方案。更别提信使RNA是短暂转录而形成的，针对它的操作比DNA安全得多。治疗前景确实存在，这项发现能实现更快、更长远的进步。

佛罗里达州斯克里普斯研究学院的化学家MatthewD.Disney博士开发了一种基于小分子的工具，能够对RNA起作用，以选择性地删除某些基因产物。这些药物可以像药丸一样方便服用，可以治疗遗传疾病：通过销毁某些基因，再通过化学途径控制人体的防御机制。《美国化学学会杂志》在线发表了这篇名为“缠绕在核糖核酸酶上的小分子能够靶向RNA”的论文。这项研究进一步表明RNA确实是可行的药物目标。

RNA代表细胞内一组独特的分子，它们像细胞的劳动者一样：读取、调节并表达DNA的遗传指示。在我们的细胞内，RNA始终在辛勤“劳动”。它们聚集在一起，履行职责，然后被RNA降解酶（核糖核酸酶）循环利用。这种酶就好比一把化学剪刀，可以将RNA降解为小片段的核酸酶。我们的基因组中只有大约2%的编码蛋白质，而实际上有70%～80%的基因组被转录成RNA，这可能会为我们提供更多的药物靶标。然而，直到最近，大多数研究人员认为RNA是无法被药物靶向的，因为它们体积小且相对缺乏稳定性。研究人员将一种类似药物的分子缠绕在一种常见的RNA降解酶上，这样设计的分子能够精确并有选择性地与特定的RNA结合。由于现在已知RNA在几乎所有疾病中都是一个关键驱动因素，所以这种将细胞的天然防御转向摧毁致病性RNA的方法可能是广泛适用的。