吡格列酮辅助炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征的效果

张明明

(平顶山市第五人民医院 妇产科，河南 平顶山 467000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是常见的育龄期代谢紊乱性疾病，发病率较高，高胰岛素血症、胰岛素抵抗是其主要特征，且子宫内膜异常增生与内膜癌变关系密切，严重威胁女性健康[1]。临床主要以降低雌激素水平、调节月经周期为主，其中炔雌醇环丙孕酮是临床常用药物，可有效降低雄激素水平，考虑到PCOS胰岛素抵抗这一作用机制，有研究发现，作为胰岛素增敏剂的吡格列酮在改善胰岛素抵抗方面作用确切[2-3]。本研究旨在观察吡格列酮辅助炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年7月至2019年12月平顶山市第五人民医院收治的91例PCOS患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组(45例)和联合组(46例)。对照组年龄23～40岁，平均(31.06±4.02)岁；病程 1～8 a，平均(4.48±1.71)a；不孕时间1～5 a，平均(2.98±0.97)a；子宫内膜增生14例，子宫内膜处于分泌期4例，子宫内膜处于增生期27例。联合组年龄22～39岁，平均(30.47±4.20)岁；病程1～9 a，平均(4.70±1.81)a；不孕时间1～6 a，平均(3.10±1.04)a；子宫内膜增生15例，子宫内膜处于分泌期5例，子宫内膜处于增生期26例。两组患者年龄、病程、不孕时间、子宫内膜情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经平顶山市第五人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①伴胰岛素抵抗；②患者自愿参与本研究并签署知情同意书。(2)排除标准：①变态反应体质；②3个月内服用过激素类药物；③合并其他内分泌系统疾病；④认知障碍；⑤伴侣生殖系统异常；⑥急性盆腔炎症等生殖系统疾病所致的生育问题。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 接受炔雌醇环丙孕酮片(Schering GmbH & Co. Produktions KG，国药准字J20140114)治疗，在月经来潮第5天口服，每日1片，睡前服用，持续用药3周，于停药撤退出血后第5天重复使用，以此为1个治疗周期，治疗3个周期。

1.3.2联合组 接受盐酸吡格列酮片(Teva Takeda Yakuhin Ltd.，国药准字H20140269)联合炔雌醇环丙孕酮片(Schering GmbH & Co. Produktions KG，国药准字J20140114)治疗：炔雌醇环丙孕酮片用法用量同对照组；吡格列酮片，每次15～30 mg，每日1次，可选择早饭前或早饭后服用，治疗3个月。

1.4 观察指标(1)性激素。抽取患者空腹静脉血，离心取上清液，以电化学发光法检测血清睾酮(testosteron，T)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平。(2)胰岛功能指标。采用化学发光法测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)，即FBG与FINS的乘积除以22.5。(3)子宫内膜情况。治疗后子宫内膜增生、子宫内膜处于增生期、子宫内膜处于分泌期患者占比。(4)子宫内膜胰岛素受体表达情况。于治疗前后在患者月经干净第2天取子宫内膜，对所取标本进行处理，使用40 g·L-1的多聚甲醛进行固定、脱水、包埋，进行苏木精-伊红染色与免疫组化染色，根据Noyes标准进行组织学分期判断，免疫组化采用单克隆鼠抗人胰岛素抗体以SP法进行检测。阳性：细胞膜显示为黄色颗粒。依据染色强度及阳性细胞百分数分为4级：>50%细胞着色为强阳性(+++)；<50%细胞着色为阳性(++)；<50%细胞着色，淡黄色颗粒为弱阳性(+)；不着色为阴性(-)。

2 结果

2.1 性激素治疗前，两组血清T、FSH、LH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清T、FSH、LH水平均较治疗前降低，且联合组血清T、FSH、LH水平均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组性激素水平比较

2.2 胰岛功能指标治疗前，两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FBG、FINS、HOMA-IR水平均较治疗前降低，且联合组FBG、FINS、HOMA-IR水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组胰岛功能指标水平比较

2.3 子宫内膜情况治疗后，对照组子宫内膜处于增生期34例，子宫内膜增生11例，联合组子宫内膜处于增生期46例，联合组子宫内膜异常增生患者的子宫内膜全部转为增生期内膜，联合组子宫内膜异常增生患者占比(0)低于对照组(11/45)(χ2=12.791，P<0.001)。

2.4 子宫内膜胰岛素受体表达情况治疗前，两组子宫内膜增生患者子宫内膜胰岛素受体表达情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组子宫内膜增生患者子宫内膜腺体细胞胰岛素受体阴性占比高于对照组(P<0.05)。见表3、4。

表3 两组子宫内膜增生患者治疗前子宫内膜胰岛素受体表达对比(n)

表4 两组子宫内膜增生患者治疗后子宫内膜胰岛素受体表达对比(n)

3 讨论

目前PCOS病因尚未清楚。PCOS患者子宫内膜不仅受卵巢分泌的甾体激素调控，还受其他激素影响，其中胰岛素与子宫内膜胰岛素受体结合激活一系列蛋白发挥生物学效应，为临床治疗提供新方向。本研究在常规药物炔雌醇环丙孕酮治疗基础上联合吡格列酮，探讨联合用药治疗PCOS的效果。

本研究发现，治疗后联合组血清T、FSH、LH水平均低于对照组，说明吡格列酮辅助炔雌醇环丙孕酮可有效调节PCOS患者性激素水平。炔雌醇环丙孕酮主要成分环丙孕酮，可抑制促性腺激素异常分泌，炔雌醇可促进雄激素代谢，而吡格列酮可影响颗粒细胞分泌，调控性激素表达，两者联合应用可改善患者血清T、FSH、LH水平[4]。炔雌醇环丙孕酮虽可有效降低雄激素水平，但对胰岛素抵抗作用不显著，仅靠改善激素分泌影响胰岛功能，而吡格列酮作为胰岛素增敏剂，可激活骨骼肌、肝中的过氧化物酶体增殖物激活受体，调节应答基因转录，进而促进糖代谢平衡，以控制血糖，提高胰岛素敏感性，提高胰岛功能[5-6]。本研究结果显示，治疗后联合组FBG、FINS、HOMA-IR水平均低于对照组，说明两者联合在提高胰岛功能方面有一定的效果。

胰岛素可调控血管生成因子，促进子宫内膜血管生成，胰岛素过高是子宫内膜异常增生的高危因素[7]。本研究发现，治疗后联合组子宫内膜增生患者的子宫内膜全部转为增生期内膜，联合组子宫内膜增生患者占比低于对照组，说明两者联合用药才可改善子宫内膜增生患者的子宫内膜。本研究结果显示，治疗后，联合组子宫内膜增生患者子宫内膜腺体细胞胰岛素受体阴性占比高于对照组，说明两者联合也能使子宫内膜增生患者的腺体细胞胰岛素受体高表达转变为不表达，从而促进异常增生子宫内膜的改变，成为正常内膜。

综上，吡格列酮辅助炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS患者，可有效改善患者性激素水平，提高胰岛功能，且可改变子宫内膜胰岛素受体异常表达。