氯吡格雷中间体——(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成

徐江洋 卢玲玲 葛政亮 刘志滨 余伟森

(浙江普洛家园药业有限公司，浙江 横店 322118)

氯吡格雷1化学名称： (S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯,商品名称：波立维(Plavix)。本品是由法国Sanofi公司于上世纪八十年代中期研制开发成功的，用作抗血小板聚集药物，常以硫酸氢盐形式为药。其与该公司先期开发的噻氯匹定2同属于噻吩并吡啶的衍生物，与阿司匹林一样被广泛用于血小板聚集的抑制，在治疗心脑血管、动脉粥样硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更为有效和安全[1]。常将氯吡格雷与阿司匹林联用，以达到增强疗效和降低使用者费用等目的。其作用机制是有选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合，能够阻断ADP释放后所引起的血小板活化扩增，从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集[2]。

关于氯吡格雷的合成方法的文章虽然较多，但是从所选用的原辅材料和先后拆分的不同进行归类，可以看出合成方法有许多相似之处，仅仅是前后次序不同而已[3]。我们的出发点是从经济性、安全性以及环保要求等方面考虑，例如：选用的原辅材料以工业化生产为准，溶剂无毒、可回收，反应过程采取程序升温，达到节能减排的目的，以生产氯吡格雷中间体3为最终产品供应市场。3实际上是1的前体，仅一步环合就得到1，并且3是稳定的商品，进入制药行业更有利于终端产品的质量控制。

1 氯吡格雷1的前体3的合成路线

(1)

(2)

(3)

采用(±)-邻氯苯甘氨酸为起始原料，经甲酯化得到(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯4，再用L-(+)-酒石酸做拆分剂，对其拆分，先得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐。再用碱中和，使(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯5游离出来。

另外用噻吩乙醇为起始原料和对甲苯磺酰氯酯化得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯6。

最后用5和6两种酯缩合，脱去对甲苯磺酸，噻吩乙基就连接到邻氯苯甘氨酸甲酯的氮原子上得到标题物3，反应在KHCO3催化下，生成的对甲苯磺酸钾盐从甲苯溶液中沉淀出来。

2 实验部分

2.1 试剂

(±)-邻氯苯甘氨酸、甲醇、亚硫酰氯、L-(+)-酒石酸、噻吩乙醇、对甲苯磺酰氯、甲苯，试剂均为工业级。

2.2 实验操作

2.2.1 (±)-邻氯苯甘氨甲酯(4)的制备

在三口烧瓶中放入100 g(0.53 mole)(±)-邻氯苯甘氨酸，400 mL甲醇，搅拌使之溶解，使内温在5 ℃ 以下，在5 ℃～20 ℃之间滴加94 g(0.80 mole)氯化亚砜，约30 min，接着在30～35 ℃搅拌30 min，于55～65 ℃搅拌回流3 h，再降温至40～55 ℃，减压浓缩脱去甲醇，至基本完停止蒸馏，向剩余物料中加入300 mL水，200 mL二氯甲烷，搅拌并滴加氨水至pH=8～9，静置分去水相，用100 mL二氯甲烷提取水相一次，提取液和有机相合并，在30 ℃～40 ℃减压脱去二氯甲烷至无停止，降温至20～30 ℃，得到红色油状产物(4)106.5 g，收率99%。

2.2.2 (+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)-酒石酸盐的制备

在三口烧瓶中加入60 g(4)，240 g甲醇和34克L-(+)-酒石酸，搅拌，加热至60～65 ℃，溶清，再缓慢降温至35 ℃，在30～35 ℃保温8 h，待拆晶过程基本完成，过滤，用15 mL甲醇洗涤晶体，将湿品在60 ℃ 热气流中再干燥16 h，得到白色晶体44 g复盐，收率：42%。

将上述脱晶的母液放入三口烧瓶内，并加入30 g(4)和34 g L-(+)-酒石酸，搅拌加热至55～65 ℃，回流30 min，再降温至30～35 ℃保温8 h析晶，过滤结晶，用15 ml甲醇洗涤，于35～40 ℃下真空干燥16 h以上，又获得复盐42 g，收率80%。两次共得复盐86 g，平均收率：61%，[α]=88%(c=1.0，CH3OH)。

2.2.3 (+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(5)的制备

在三口烧瓶中放入上述制备的复盐50 g，150 mL甲苯，搅拌，温度降至0～10 ℃时开始滴加5%NaOH水溶液，至pH=9,搅拌15 min后复测pH还为9时，放置分层，分出水层用100 mL甲苯提取水层，提取液与有机相合并，再用150 mL水洗涤，并在30～35 ℃减压蒸去甲苯约80～100 g时停止，得到(5)的甲苯溶液待用。

2.2.4 对甲苯磺酸2-噻吩乙(醇)酯(6)的制备

在三口烧瓶中放入97 g(0.51 mol)对甲苯磺酰氯、180 mL甲苯，搅拌至溶清，过滤，并保持在15～20 ℃ 待用。

另在三口烧瓶放入60 g(0.47 mol)2-噻吩乙醇，60 mL甲苯，0.6 g四丁基溴化铵(Bu4NBr),120 g 40% NaOH水溶液，搅拌，并保持在10～20 ℃，此时，将上述配制的对甲苯磺酰氯的甲苯溶液慢慢滴加到该溶液中，约30 min，滴加完后于15～20 ℃搅拌3 h，然后温升至45～55 ℃搅拌8 h，静置15 min分层，取出有机相，加入300 mL水，搅拌，滴加20%盐酸，使pH=7,搅拌15 min复测仍为pH=7时，静置，分去水层，加热有机相至50～65 ℃，减压浓缩至无甲苯流出停止蒸馏，降温至20～30 ℃，得到白色固体(6)130 g，收率90%。

2.2.5 (S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(3)的盐酸盐的制备

在三口烧瓶中放入上述2.2.3所制得的(5)的甲苯溶液，以及37 g碳酸氢钾(KHCO3),100克(0.41 mol)(6)，搅拌，加热至100～112 ℃反应30 h，待反应基本完成，降温至35～40 ℃，过滤固体物对甲苯磺酸钾盐，并用50 mL甲苯洗涤，洗涤液和滤液合并，降温10～15 ℃，在搅拌下滴加36%浓盐酸，使pH=1～2，搅拌15 min后复测pH仍为1～2时，并在10～15 ℃搅拌1 h过滤，滤饼用25 mL甲苯洗涤，将固体物在真空度≥0.09 MPa，温度35～40 ℃下干燥8 h，得到白色晶体(3)的盐酸盐37 g， mp:180～182 ℃，[α] =+108～109°(C=1.0，CH3OH)。

3 结论

(1) 我们选择(±)-邻氯苯甘氨酸和噻吩乙醇为起始原料是出于综合经济效益，其国内已有工业化生产，而且市场供应稳定。

(2) 采用SOCl2/CH3OH甲酯化(±)-邻氯苯甘氨酸，比其他方法(如H2SO4/CH3OH)操作简单，收率高[4]，同时也比先拆分(±)-邻氯苯甘氨酸，再甲酯化效果好。

(3) 用甲苯代替乙腈等做溶剂操作既方便又安全[4,5]，这是本法特点之一。

(4) 本法各个反应过程，都尽可能地采取了程序升、降温，既节能又有利于各生成物的品质，这是本法特点之二。