维持性血液透析患者血清甲状旁腺激素水平与脑血流量及认知功能的相关性

贾凤玉，薛 岩，王素霞，景 颖，赵寒辉，刘 锴，荣 鹏，张洪彬，卢文婷,孙 钢

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九六○医院肾脏病科，3.医学影像科，山东 济南 250031；2.山东中医药大学附属医院放射科，山东 济南 250011)

终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者认知功能障碍患病率达70%[1-2]。继发性甲状旁腺功能亢进是ESRD的常见并发症，致血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)明显升高；但PTH与认知功能的关系尚不明确。三维动脉自旋标记(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)技术是以动脉中的水分子作为内源性标记物而无创、无辐射评价脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注技术。本研究采用3D-ASL技术观察不同PTH水平维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者透析间期CBF，探讨PTH与认知功能的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月—11月53例接受MHD治疗患者，男33例，女20例，年龄26～65岁，平均(47.6±12.6)岁；包括27例慢性肾小球肾炎、10例糖尿病肾病、10例肾小动脉硬化症、3例多囊肾及3例慢性肾盂肾炎。纳入标准：①年龄≥18岁，右利手；②每周透析3次，每次4 h，持续时间≥3个月；③近1个月内血红蛋白(hemoglobin，Hb)≥100 g/L[3]；④透析间期血压100～160/60～90 mmHg[3]。排除标准：①合并精神或神经系统疾病；②图像质量不佳。招募同期25名右利手健康人作为对照组，男14名，女11名，年龄22～72岁，平均(46.1±17.0)岁；既往无认知功能障碍病史。本研究获医院伦理委员会批准[伦理编号：2019科研伦理审第(39)号]。检查前受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery 3.0T MR扫描仪，8通道相控阵线圈，于非透析日采集头部轴位MRI。参数：3D-T1W结构像，TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，FA 12°，FOV 240 mm×240 mm，层厚1.0 mm，层数132；3D-ASL序列，TR 4 632 ms，TE 10.5 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，层数35，层厚4.0 mm，标记延迟1 525 ms。

1.3 图像分析 由1名具有5年以上数据处理经验的影像科医师基于Matlab R2014a平台SPM8软件对3D-ASL数据进行预处理，依次进行格式转换、头部原点校正、图像配准、图像分隔、空间标准化[蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空间]及高斯平滑(平滑核为6 mm)，获得预处理后CBF图像；以SPM8软件自带全脑、灰质及白质模板为ROI，利用REST 1.8提取ROI内的平均CBF。

1.4 临床资料 记录受试者一般资料及非透析日MHD患者相关实验室检查结果，根据全段PTH(intact PTH，iPTH)将MHD患者分为高PTH组(iPTH≥600 pg/ml，n=21)和低PTH组(iPTH<600 pg/ml，n=32)[4]。

1.5 认知功能测试 采用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)评定认知功能。MMSE量表总分为30分，≥27分为正常，<27分为认知功能障碍；MoCA量表总分为30分，≥26分为正常，受教育年限≤12年加1分，最高分为30分。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。以±s表示计量资料，采用单因素方差分析进行3组间比较，以Games-Howell检验或LSD-t检验行事后两两比较，采用独立样本t检验行2组间比较；以频数表示计数资料，采用χ2检验。采用偏相关分析及Hb校正评价PTH与CBF的相关性，r>0为正相关，r<0为负相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般及临床资料 3组受试者性别、年龄及受教育年限差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1；高PTH组iPTH水平明显高于低PTH组(P<0.05)，其余组间临床资料及实验室检查差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表1 3组受试者一般资料比较

表2 53例MHD患者临床资料及实验室检查结果比较

2.2 PTH与CBF 高PTH组与对照组全脑、脑灰质及脑白质的CBF差异均无统计学意义(P均>0.05)；低PTH组全脑、脑灰质、脑白质的CBF均明显高于对照组(P均<0.05)，见图1及表3。PTH与全脑、脑灰质、脑白质的CBF均呈负相关(r=-0.320、-0.322、-0.312，P均<0.05)。

表3 3组受试者CBF比较[±s，ml/(100 g·min)]

表3 3组受试者CBF比较[±s，ml/(100 g·min)]

组别全脑脑灰质脑白质高PTH组(n=21)50.67±14.2254.51±16.3045.09±11.48低PTH组(n=32)59.57±15.4564.44±17.2352.42±12.79对照组(n=25)47.66±7.48*51.33±8.84*42.62±5.91*F值6.0405.7166.116P值0.0040.0050.004

注：*：与低PTH组比较P<0.05

图1 MHD患者及健康人平均CBF比较

2.3 PTH与认知功能 高PTH组、低PTH组MMSE、MoCA评分均明显低于对照组(P均<0.05)，高PTH组评分均明显低于低PTH组(P均<0.05)。MMSE评分中，组间记忆力和回忆能力差异均有统计学意义(P均<0.05)；MoCA评分中，组间视空间与执行功能、延迟回忆差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表4、5。PTH水平与MMSE和MoCA评分均呈负相关(r=-0.280、-0.312，P均<0.05)。

表4 3组受试者MMSE评分比较(±s，分)

表4 3组受试者MMSE评分比较(±s，分)

组别定向力记忆力注意力和计算力回忆能力语言能力总分高PTH组(n=21)9.68±0.372.81±0.514.30±0.672.09±0.678.70±0.4828.38±1.67低PTH组(n=32)9.78±0.522.95±0.21*4.70±0.76*2.20±0.63*8.78±0.5228.67±1.57*对照组(n=25)9.70±0.142.98±0.15*4.60±0.232.86±0.25*#8.97±0.1829.15±1.00*#F值-3.0414.832-3.2716.4452.035-2.696P值0.2520.0310.0930.0170.1820.002

注：*：与高PTH组比较P<0.05；#：与低PTH组比较P<0.05

3 讨论

既往研究[5]报道，接受血液透析和腹膜透析治疗的ESRD患者全脑、脑灰质及脑白质CBF异常升高。本研究低PTH组CBF亦较对照组显著升高，可能因促红细胞生成素分泌不足等原因导致贫血，脑组织供氧不足，使CBF代偿性升高，以改善脑细胞缺氧状态[6]。PTH可影响血管内皮细胞，产生扩血管效应，引起与血钙无关的血管扩张和器官低灌注。CERMIK等[7]发现，原发性甲状旁腺功能亢进患者大脑皮层CBF显著下降，且与高PTH水平有关。本研究中PTH水平与全脑、脑灰质及脑白质CBF均呈负相关，提示PTH可能具有直接降低CBF的作用。

有学者[5]认为贫血可能损害ESRD患者的认知功能。JOVANOVICH等[8]针对605例ESRD患者检测包括PTH在内的骨代谢相关指标，未发现其与认知功能存在相关性；但该研究虽校正了年龄、性别、吸烟史、血压及糖尿病史等因素，但未对Hb进行校正。本研究将Hb水平≥100 g/L作为纳入标准，并以Hb作为控制因素进行统计分析，以降低贫血的影响，结果显示MHD患者认知评分均低于对照组，与既往研究[9]结果相符；且高PTH组认知评分明显低于低PTH组。本研究中高PTH组与对照组CBF差异无统计学意义，但这并不意味着其携氧量正常，而可能是贫血代偿作用被高PTH削弱后的伪象，此时CBF已不能满足脑组织供氧需求；另一方面，单次透析脱水亦可致CBF下降，并伴有认知水平、执行力和语言流利性下降[10]；需要高CBF维持正常供氧的MHD患者一旦CBF相对不足，将使其认知功能进一步降低。出现于原发性甲状旁腺功能亢进患者的认知功能障碍在手术切除甲状旁腺后可消失[11]。经校正Hb水平后，本研究结果显示MHD患者PTH水平与MMSE和MoCA评分呈负相关，证实了以上观点。

高浓度PTH具有直接神经毒性作用，可造成体外培养的大鼠海马回细胞损伤[12]。在尿毒症患者，PTH可穿越血脑屏障，与中枢神经细胞的特异性受体结合而造成细胞内钙超载，诱导细胞凋亡[13]。本研究高PTH组记忆力和执行力下降最为显著，可能与海马回细胞受损有关。

本研究的局限性：①为单中心横断面观察，且排除了脑血管疾病和贫血患者，入组患者年龄较小，一般状况良好，糖尿病患者比例较低；②影响MHD患者CBF的因素还包括血钙、维生素D水平等[14]，但本研究各组血钙水平差异无统计学意义，且未考虑维生素D的影响；③所用认知量表较为简易，受试者回答问题有偶然性，可能造成结果偏倚。

表5 3组受试者MoCA评分比较(±s，分)

表5 3组受试者MoCA评分比较(±s，分)

组别视空间与执行功能命名注意语言抽象思维延迟回忆定向总分高PTH组(n=21)4.72±1.012.93±2.336.77±3.352.71±3.341.81±2.034.41±4.025.81±1.0126.03±1.91低PTH组(n=32)4.81±1.92*2.96±3.126.82±4.112.79±2.091.82±2.124.71±3.83*5.85±1.6427.23±2.07*对照组(n=25)4.97±0.22*#2.98±0.136.97±0.31*2.84±0.55*1.93±0.214.89±1.24*5.93±1.3828.08±1.38*#F值6.3413.8015.1024.1283.8347.9314.0367.546P值0.0390.3520.0890.1050.2850.0210.2270.023

注：*：与高PTH组比较P<0.05；#：与低PTH组比较P<0.05

总之，本研究初步发现MHD患者PTH水平与CBF及认知功能呈负相关；在纠正贫血的基础上，将MHD患者的PTH水平控制在600 pg/ml以下可能有助于减缓CBF降低并保护认知功能。