四逆散加减治疗胃食管反流咳嗽的Meta分析

蔡昕钰 刘希萍

胃食管反流咳嗽(Gastroesophageal Reflux Cough, GERC)是指胃及十二指肠内容物，如胃酸逆流进入食管而引起的咳嗽，为胃食管反流(GERD)食管外的症状表现[1]，是GERD的一种特殊类型，其发病机制尚不明确。社区调查显示我国慢性咳嗽患病率在10%以上[2]，GERC占慢性咳嗽病因的20%～40%[3]，是仅次于咳嗽变异性哮喘(CVA)、鼻滴注后综合征(PNDS)的常见病因[1]。据美国研究报道，GERC患者的治疗费用约为GERD患者的4倍以上[4]，造成了较大的经济压力。因此，积极探索治疗GERC的有效手段，已成为临床的迫切需要。

目前, 西医多采用抗生素、抗组胺、糖皮质激素、抑酸剂、促胃动力药、止咳化痰等药物治疗GERC[5]，但临床应用时常伴随诸多不良反应，且病情易于反复。GERC在中医中归为“内伤咳嗽”的范畴[6]。现代中医学研究发现GERC多与肝脾有关[7]，故中医药治疗多以疏肝理脾为主，利肺止咳为辅，具有不良作用较小、安全性较高、价格便宜的优点，可通过多途径、多靶点起效，在慢性咳嗽治疗中具有一定特色及优势。现已有研究表明四逆散合左金丸可通过TNF信号通路，雌激素信号通路，IL-17信号通路等治疗GERD，且疗效较佳[8]。自古以来四逆散便为“内疏柔相合，以适肝性； 升降并用，肝脾共调”的代表方，现代临床上用于治疗GERC、心血管疾病、消化性溃疡、痛经等[9]，疗效确切但仍缺乏高质量、高级别的循证医学证据。相关研究表明四逆散可提高6-酮-前列腺素F1α含量(6-keto-PGF1α)、胃组织超氧化物歧化酶(SOD)水平和降低胃液总酸度、抑制胃组织丙二醛(MDA)水平来保护胃黏膜[10]，使GERC症状得以缓解，这为其防治GERC提供了一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①研究对象：所有患者的临床诊断均与GERC的诊断标准相符，且无年龄、性别、种族限制。诊断标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》。②研究类型：临床随机对照试验(RCTs)，语言限定为英文或中文。③干预措施：试验组用四逆散加减进行治疗，对照组采用常规的西药治疗，如使用PPI等。④结局指标：主要结局指标为临床有效率，痰细胞相关介质(IL-8、SP)水平；次要结局指标为生活质量评分，胃镜下疗效，不良反应。

1.2 排除标准①联系作者后仍无法获取全文的文章。②重复发表的文章。③涉嫌抄袭，可信度较低的文章。

1.3 检索策略检索的中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、维普资讯中文科技期刊数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)；英文数据库包括Web of Science、PubMed、EMBASE文献数据库。中文数据库以四逆散、胃食道反流咳嗽、GERC为检索词进行检索；英文数据库用Sini, gastroesophageal reflux cough, GERC作为检索词进行检索。依据不同数据库的情况，选用主题词、关键词、题名和摘要等方法进行查找。其检索年限均为从建库至2020年7月23日。

1.4 文献筛选与资料提取将检索出来的文献下载并导入至NoteExpress 3.0中，由2名研究员严格根据文献纳入、排除标准独立筛选文献。初次筛选排除重复文献；二次筛选通过阅读标题、摘要，筛除不符合纳入标准的文献；最后阅读全文，筛选符合要求的文献。如2位研究员对文献纳入存在分歧，则相互交流讨论或者寻求第3位研究员的意见，从而确定最终纳入的文献。运用Word 2016制作资料提取表来提取文献基本内容，包括发表年份、病例数、男女比例、干预措施、结局指标、疗程等。

1.5 偏倚风险评估2名研究员应用Cochrane协作网“偏倚风险”评估工具评价纳入文献质量，如2位研究员对偏倚结果存在分歧，则通过相互讨论或交由第3位研究员评估解决，直至达成一致意见。本次Cochrane风险评估工具包含7个指标：随机分配方法；分配方案隐藏；实施偏倚；测量偏倚；随访偏倚；报告偏倚；其他偏倚，得出的偏倚结果包括“低偏倚风险”“高偏倚风险”及“偏倚风险不确定”。

1.6 统计学方法使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对研究结果进行统计分析。二分类变量用95%的可信区间(CI)及比值比(OR)表示；连续变量以95%的可信区间(CI)及均数差(MD)表示，但当试验间平均值相差较大时需用标准化均数差(SMD)表示。通过I2值来判定纳入研究结果间的统计学异质性大小，若I2≤50%，则认为纳入研究间统计学异质性较低，运用固定效应模型来进行Meta分析；若I2>50%，则认为差异存在统计学意义，运用随机效应模型进行Meta分析；当I2>75%，不进行效应量合并，只对结果做定性描述。如果纳入文献≥10篇，则运用倒漏斗图分析纳入研究的出版性偏倚情况。

2 结果

2.1 检索结果初次检索得到有关文献235篇，经Note Express软件查重后，删除109篇；进一步阅读文章标题、摘要，剔除文献117篇，其中非临床研究及非治疗性文献40篇，试验组不符合纳入标准63篇，非本研究相关疾病14篇。对剩余9篇文献进行全文阅读，不符合纳入标准2篇，最终纳入的文献数量为7篇[11-17]，均为RCTs试验，且均为中文文献。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征共纳入7篇文献[11-17]，其研究均为在中国进行的RCTs。共计619例样本量，其中试验组313例，对照组306例，受试者年龄区间19～80岁，男女比例338∶281，对照组和治疗组基线差异无统计学意义。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 偏倚风险评估Cochrane风险评估工具评价文献质量：①随机分配方法：7篇纳入文献均采用随机对照试验，其中2篇分别采用随机数字表法和远程随机化法进行，故判定为“低偏倚风险”[11,17]；1篇文献按就诊的次序随机分组，故判定为“高偏倚风险”[13]；其余4篇只提及随机分组，但未提及操作方法，故判定为“偏倚风险不确定”[12,14-16]。②分配方案隐藏：1篇文献提及分配隐藏，故为“低偏倚风险”[17]；其余文献均未提及所采用的隐藏方法，故判定为“偏倚风险不确定”[11-16]。③实施偏倚：所有文献未提及盲法，且依据研究实施的干预方法，不可能对医务人员及参与者施行盲法，故所有文献的实施偏倚均为“高偏倚风险”。④测量偏倚：纳入文献均未提及对结果测量者实施盲法，故均为“偏倚风险不确定”。⑤随访偏倚：共2篇无法判断是否有失访的现象，故判断为“偏倚风险不确定”[13,16]；4篇文献无失访现象，故判断为“低偏倚风险”[12,14,15,17]；1篇虽然受访人数有缺失，但不影响整体结果，故也判断为“低偏倚风险”[11]。⑥报告偏倚：共4篇未表明不良反应的情况，故其报告偏倚为“高偏倚风险”[11-13,15]；其余3篇报告了不良反应，但由于不清楚是否存在其他未陈述数据，故判定为“偏倚风险不确定”[14,16,17]。⑦所有文献不确定是否还有其他可以引起偏倚的数据，故均判断为“偏倚风险不确定”。纳入文献的偏倚风险评估状况详见图2、图3。

图2 纳入研究偏倚风险评估情况

图3 纳入研究偏倚风险评估情况

2.4 结局指标

2.4.1 临床有效率临床有效率指标中，其试验组和对照组受试者分别为313例及306例。试验组治疗的临床有效率为92.97%(291/313)，对照组治疗的临床有效率为80.72%(247/306)。临床有效率的异质性检验小(I2=0%)，因而采用固定效应模型，统计结果显示：[OR=3.15, 95%CI(1.88,5.28),P<0.0001]，组间差异有统计学意义,提示试验组四逆散加减临床有效率优于常规西药。见图4。

图4 四逆散加减治疗GERC患者临床有效率的森林图

2.4.2 痰细胞相关介质所有文献中共3项[11,16,17]研究了试验组与对照组在治疗前后相关介质水平变化，主要是IL-8及SP的变化，其中试验组116例，对照组113例。IL-8研究间的异质性较低(I2=0%)，采用固定效应模型，统计结果显示：[MD=-11.75, 95%CI(-14.61,-8.89),P<0.00001]，组间差异有统计学意义，提示试验组中药四逆散加减降低IL-8水平优于常规西药。见图5。SP研究间的异质性较低(I2=0%)，采用固定效应模型，其中试验组116例，对照组113例。由于其中1项研究的平均值与其余2项相差较大，故用SMD指标表示。统计结果显示：[SMD=-1.86,95%CI(-2.17,-1.54),P<0.00001]，组间差异有统计学意义，提示试验组四逆散加减降低SP水平优于常规的西药。见图6。

图5 四逆散加减治疗GERC患者IL-8的森林图

图6 四逆散加减治疗GERC患者SP的森林图

2.4.3 生活质量评分(LCQ)共3项研究[11,16,17]报道了结局指标LCQ，结果显示研究间的异质性较大(I2=51%)，故采用随机效应模型。对研究进行敏感性分析，判断异质性来源为张天涛等[11]的研究，可能为治疗前LCQ指标差异较大导致的。统计结果显示：[MD=3.02, 95%CI(1.90,4.13),P<0.00001]，组间差异有统计学意义，提示试验组四逆散加减提升LCQ优于常规西药。见图7。

图7 四逆散加减治疗GERC患者LCQ的森林图

2.4.4 胃镜下疗效共2项研究[12,15]报道了这一结局指标，统计分析采用二分类变量，对比试验组与对照组胃镜0级、I级的患者总量。研究间异质性较低(I2=0%)，故采用固定效应模型，统计结果显示：[OR=1.90, 95%CI(1.06,3.41),P=0.03]，组间差异具有统计学意义，提示试验组四逆散加减胃镜下疗效优于常规西药。见图8。

图8 四逆散加减治疗GERC患者胃镜下疗效的森林图

2.4.5 不良反应纳入文献中，有3篇[14,16,17]研究提及不良反应情况，但均表明未出现明显不良反应，故可认为四逆散加减治疗GERC安全性较高。

2.5 发表偏倚根据预先设定，纳入研究≥10篇的Meta分析需要进行倒漏斗图分析，本次研究纳入文献7篇，故未进行此项分析。

3 讨论

3.1 证据总结本次Meta分析涉及7个随机对照试验[11-17],共619例GERC患者，其中试验组313例，对照组306例。在结局指标中报道了主要结局指标：临床有效率，痰细胞相关介质(IL-8、SP)水平；次要结局指标：生活质量评分，胃镜下疗效，不良反应。Meta分析结果显示，四逆散加减在提高临床有效率，改善胃镜下疗效，降低IL-8、SP水平，提高生活质量方面优于常规西药治疗。共3项研究[14,16,17]提及不良反应情况，但均表明未出现明显不良反应，提示四逆散加减的安全性较高。

3.2 局限性和展望本次系统评价的局限性在于：①纳入文献的质量偏低，提及随机方法、盲法的文献较少，存在多种偏倚风险。②关于四逆散加减治疗GERC的文献数量十分有限，每个研究所纳入的样本量数量大多在100例以下。③纳入研究的结局指标较为分散，较难进行数据合并，可能导致得出的结论较为片面。④纳入的文献均为中文RCTs。⑤中药汤剂的使用剂量尚未统一标准化，无法确定合理的剂量，无法确定最佳的疗效和使用安全性。⑥各研究中汤剂的药物不一致，可能影响疗效及其安全性。在设计研究方法时，研究人员应尽量使用盲法，并且详细描述随机序列产生及隐藏方案，还应设定多项结局指标尽量完善自己的研究，提高研究质量，如可以增加“饭后咳嗽”这一结局指标，相应研究表明，由于食物会增加反流，加重胃食管反流的症状，饭后咳嗽作为GERC的预测因子，具有很高的特异性[18]。四逆散由柴胡、芍药、枳实及甘草4味药组成，其临证运用颇为广泛，不仅可应用于消化系统疾病、妇科疾病等，还逐渐应用于糖尿病、肿瘤等疾病[19]，后续可深入研究其他应用，充分发挥中医药在现代临床中的功用。

综上所述，与常规西药治疗相比，四逆散加减对于治疗GERC有一定的优势，但由于纳入文献质量及数量的限制，仍然需要更多样本量大、质量高的RCTs来验证四逆散加减对GERC的临床疗效，为后续的医药研究打下坚实的基础。