重度糖尿病视网膜病变患者糖化血红蛋白控制水平与眼底黄斑区微血管变化的定量分析

高健 饶材花 刘伦

近年来大量研究验证了糖尿病患者眼底黄斑区微血管异常，随着糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的加重，黄斑区拱环破坏，形态变得不规则，面积增大，毛细血管迂曲、中断，浅层及深层视网膜血流密度降低[1-3]。糖化血红蛋白(HbAlc)是目前评价糖尿病患者血糖控制状况的“金标准”，在糖尿病的管理中具有重要价值[4]。英国糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)结果显示，强化降糖治疗将HbAlc降至7.0%以下有明显的微血管获益，且后续随访研究还发现强化降糖组的大血管病变、微血管病变的风险均显著降低，此为良性的“代谢记忆”效应[5]。朱秋健等研究发现无DR的2型糖尿病患者HbAlc升高会伴随黄斑区血流灌注量下降和黄斑无血管区形态改变[6]。但对于眼底已出现DR的患者，HbAlc管理对黄斑区微血管改变的影响研究较少。相干光层析血管成像术(optical coherence tomography angiography, OCTA)是一种快速、无创的视网膜以及脉络膜微血管成像技术，能以高分辨率显示和量化浅层和深部微血管丛，还可以定量分析黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ)大小和形状的改变[7-10]。本研究采用OCTA对一组重度DR患者的黄斑区进行扫描，分析HbAlc的控制水平对黄斑区微血管变化的影响。

资料与方法

一、对象

本研究为回顾性病例研究，通过医院伦理委员会审核，遵循《赫尔辛基宣言》。2018至2021年眼科就诊的重度非增生期及增生期DR患者，共31例(31只眼)纳入研究，其中，男性21例，女性10例，年龄42～72岁，均为单眼。收集所有患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙灯显微镜、散瞳后眼底检查、OCTA检查结果。记录患者糖尿病史、高血压病史，收集患者HbAlc、肾功能检测结果。BCVA采用小数对数视力表，记录时换算成logMAR视力。纳入标准：散瞳后眼底检查符合重度非增生期及增生期DR。排除标准：既往有病理性近视、眼部外伤、青光眼、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性等疾病。按《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》标准[11]，将纳入患者分为HbAlc控制理想组(HbAlc<7.0%)以及HbAlc控制不佳组(HbAlc≥7.0%)。

二、方法

收集OCTA以患者黄斑中心凹为中心，采用Angio-retina扫描模式的结果，取较高扫描质量的眼别图像利用。利用机器自带的血流分析软件(版本 2017.1.0.151)对图像进行分析测量，自动识别FAZ边缘的毛细血管网， 获得黄斑区一系列参数[3]，包括FAZ 面积、FAZ 周长以及非圆指数，黄斑区浅层及深层旁中心凹视网膜血流密度[3]。旁中心凹指以黄斑中心凹为圆点，直径1～3 mm 环内视网膜血流密度。在部分病例中，机器自动识别视网膜分层或者FAZ 错误，予以调整。黄斑中心凹子区厚度定义为中心凹 1 mm 直径范围内平均视网膜厚度。

三、统计学分析方法

所有数据均使用Windows 25.0软件的SPSS进行统计分析。采用Shapiro-Wild检验对数据进行正态检验，符合正态分布的数据以平均值±标准差表示，不符合正态分布的数据以中位数(四分位间距)表示。符合正态分布的计量资料，组间比较使用独立样本t检验，对于非正态分布的计量资料，组间比较使用Mann-WhitneyU检验。用Pearson相关分析进行数据间的相关性分析。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

结 果

一、两组间一般资料比较

HbAlc控制不佳组(HbAlc ≥ 7.0%)纳入患者15例，其中男性11例，女性4例，平均年龄(52.60±6.40)岁，糖尿病病程(10.27±5.84)年，糖基化血红蛋白水平8.43±0.84(表1)。HbAlc控制理想组(HbAlc< 7.0%)纳入患者16例，其中男性10例，女性6例，平均年龄(50.68±8.96)岁，糖尿病病程(10.75±7.11)年，糖基化血红蛋白水平6.23±0.62(表1)。两组间进行比较，性别分布、年龄、糖尿病病程差异均无统计学意义(P>0.05)，而两组间糖基化血红蛋白水平有显著统计学差异(P<0.05)(表1)。根据患者肾小球滤过率，将肾功能分为5期，两组内患者肾功能分布情况见表1，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。记录患者是否存在高血压病史并进行记录，两组内患者高血压患者数见表1，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组间患者视力比较差异无统计学意义(P> 0.05)(表1)。

表1 两组患者一般情况比较

二、两组间患者眼底黄斑区参数测量结果比较

HbAlc控制不佳组(HbAlc ≥ 7.0%)黄斑中心凹子区厚度为(302.33±56.25)μm，HbAlc控制理想组(HbAlc< 7.0%)为(293.00±94.78)μm，两组间比较差异无统计学意义(P> 0.05)(表2，图1)。HbAlc控制不佳组(HbAlc ≥ 7.0%) FAZ面积为(0.40±0.24) mm2，周长为(2.70±0.76)mm，非圆指数为1.20 (1.10～1.40)；而HbAlc控制理想组(HbAlc< 7.0%) FAZ面积为(0.37±0.12) mm2，周长为(2.55±0.61)mm，非圆指数为1.14 (1.12～1.25)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2，图1)。HbAlc控制不佳组(HbAlc ≥ 7.0%)黄斑旁中心凹浅层视网膜血流密度为37.32±5.08，而HbAlc控制理想组(HbAlc< 7.0%)为38.79±4.16，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。HbAlc控制不佳组(HbAlc ≥ 7.0%)黄斑旁中心凹深层视网膜血流密度为41.57±3.90，而HbAlc控制理想组(HbAlc< 7.0%)为46.57±5.42，两组间比较差异有显著统计学意义(P<0.05)(表2)。两组患者图像质量比较差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 两组间患者眼底黄斑区参数测量结果比较

图1 两组患者眼底眼底黄斑区参数测量：左侧为HbAlc控制不佳组患者黄斑区断层扫描(A)、黄斑区中心凹子区厚度(C)及黄斑中心凹无血管区面积、周长和非圆指数(E)；右侧为HbAlc控制理想组患者黄斑区断层扫描(B)、黄斑区中心凹子区厚度(D)及黄斑中心凹无血管区面积、周长和非圆指数(F)。黄斑中心凹子区：中心凹 1 mm 直径范围内平均视网膜厚度；HbAlc示糖化血红蛋白

三、糖尿病全身情况及眼底黄斑区参数之间的相关性分析

进一步将糖尿病患者全身情况及眼底黄斑区参数之间进行相关分析，结果表明患者糖尿病病程、HbAlc与眼底黄斑中心凹子区厚度、FAZ面积、周长、非圆指数以及黄斑旁中心凹浅层及深层视网膜血流密度无相关性无统计学意义(P> 0.05)(表3)。

表3 糖尿病患者全身情况及眼底黄斑区参数之间的相关性分析

讨 论

本研究旨在了解重度DR患者HbAlc控制水平与黄斑区微血管变化的关系，因此我们比较了眼底检查符合重度非增生期及增生期DR病变患者HbAlc控制不佳(HbAlc≥7%)以及HbAlc控制理想(HbAlc<7%)两种情况下的全身情况以及黄斑区参数之间的差异。

本研究结果发现，在HbAlc控制不佳组以及HbAlc控制理想组之间，糖尿病病程、高血压发病率以及肾功能损伤程度差异无统计学意义。大量研究表明，糖尿病的持续时间与DR的患病率密切相关，确诊糖尿病是患DR的患者不到5%，而10年后发病率可能上升到40～50%，糖尿病20年后，大多数1型糖尿病和60%的2型糖尿病患者都有一定程度的视网膜病变[12，13]。在本研究中两组纳入对象均为眼底检查符合重度非生期及增生期DR患者，此类患者多为糖尿病病史长、易并发肾功能损伤及高血压等，因此两组间糖尿病病程、高血压发病率以及肾功能损伤程度差异无统计学意义。

本研究中HbAlc控制不佳组患者黄斑中心凹1 mm视网膜厚度较HbAlc控制理想组轻度增高，但差异无统计学意义。Robert等研究表明，接受抗血管内皮生长因子治疗过程中的糖尿病黄斑水肿患者血糖控制稳定者接受更少次数的注射，但是患者视力及黄斑区视网膜厚度与接受初始治疗时血糖控制水平无关[14]，这与本横断面研究结果一致，也提示我们需要进行纵向研究观察HbAlc控制水平对黄斑中心凹厚度及视力的影响。

HbAlc控制不佳组与HbAlc控制理想组的黄斑中心凹无血管区面积、周长、非圆指数比较差异无统计学意义。朱秋建等研究表明，无DR的2型糖尿病患者HbAlc会伴随黄斑区无血管区的形态改变[6]，但也有研究表明HbAlc与黄斑中心凹无血管区无明显相关性，既往研究表明，黄斑中心凹无血管区面积在健康人群和糖尿病患者中均有很大变异性，表明黄斑中心凹无血管区面积并不能准确反映DR眼底的病变程度[15，16]。此外，HbAlc是血红蛋白发生非酶糖化的产物，反映糖尿病患者过去8～12周平均血糖水平，但糖尿病患者黄斑中心凹无血管区形态改变的机制多样，如毛细血管损伤、血管重构、曲度改变、血管襻增多等，可能需要比8～12周更长的时间才能产生改变[17]。本研究结果表明，在重度DR患者中，单次检测的HbAlc与黄斑中心凹无血管区的面积及形态无明显相关性。

既往研究结果表明，黄斑旁中心凹浅层及深层视网膜血流密度是监测DR进展的重要指标，尤其的深层视网膜血流密度更加敏感[1，3]。本研究结果发现HbAlc控制不佳组黄斑旁中心凹浅层视网膜血流密度与HbAlc控制理想组比较差异无统计学意义，但HbAlc控制不佳组黄斑旁中心凹深层视网膜血流密度明显低于HbAlc控制理想组，且两组间比较差异有显著的统计学意义。这个结果提示了两个可能，一是黄斑旁中心凹深层视网膜中毛细血管的血流量下降更易受到糖化血红蛋白的影响，可为HbAlc控制提供更敏感的微血管获益的监测指标；二是有新近研究证实深层视网膜血流灌注会显著影响光感受器的完整性，是未来DR视觉功能研究的重要课题[18]，而本研究表明HbAlc控制是否理想会显著影响深层视网膜血流灌注，这为良好的HbAlc管理提供了新的支持依据。

此外，Wong等[19]研究表明在糖尿病患者中，HbAlc水平与其黄斑区视网膜中高反射点正相关，高血糖可激活视网膜内小胶质细胞，引起视网膜炎症反应，使病情恶化。而我们的研究发现，HbAlc控制理想组黄斑旁中心凹深层视网膜血流密度高于HbAlc控制不佳组，这表明高血糖会加重重度DR患者黄斑区深层视网膜缺血状态，并且，与浅层视网膜毛细血管相比，血糖控制水平对深层毛细血管灌注影响更明显。

在糖尿病患者全身情况及眼底黄斑区参数之间的相关分析中，患者糖尿病病程、糖基化血红蛋白与眼底黄斑中心凹子区厚度、黄斑中心凹无血管区面积、周长、非圆指数以及黄斑旁中心凹浅层及深层视网膜血流密度无相关性，这也提示我们DR机制的复杂性，血脂紊乱可能也会导致深层视网膜血流灌注的差异，本研究为回顾性分析，部分患者未检测血脂水平，因此此次局限性在于未将患者血脂情况考虑在内。此外，单次HbAlc结果反映糖尿病患者过去8～12周平均血糖水平，而DR是长期发生发展的结果，因此我们将在下一步进行纵向随访观察，了解长期HbAlc控制水平以及血脂、肾功能等对糖尿病患者眼底黄斑区浅层及深层视网膜血流灌注情况的影响。

结论：本研究结果表明，重度DR患者中，HbAlc控制理想者黄斑旁中心凹深层视网膜血流密度高于HbAlc控制不佳者，这为良好的HbAlc管理带来的微血管获益提供了新的监测指标和依据；同时，DR患者黄斑区深层视网膜血流灌注更容易受到血糖控制水平影响，应引起我们的关注。