肺结核治疗综述

焦凤 王艳春

摘要：结核病是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威胁。其发病率及病死率均高。中国是结核大国，结核发病數仅次于印度、印度尼西亚排第三位，而其中大多数为肺结核（Pulmonary tuberculosis，PTB），同时耐药肺结核数量庞大。结核治疗困难，尤其耐药肺结核治疗难度更大，治疗周期长，治愈率低，经济负担沉重。现将肺结核的治疗方面进展综述如下。

关键词：肺结核 一般治疗 抗结核药物化疗 手术治疗

【中图分类号】R521 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）03-148-05

背景

结核病是由结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一种慢性传染病，是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威胁。WHO数据显示2019年全球估算约1000万人感染结核病，140.8万人因该病死亡（包括20.8万艾滋病毒感染者），中国结核发病数83.3万（发病率约为58/10万），次于印度、印度尼西亚排第三位，其中95%为肺结核（PTB）患者，耐药结核仅次于印度排第二位[1]。全球结核治疗覆盖率仍需不断改善，现将肺结核的治疗和预防方面进展综述如下。

一、一般对症支持治疗

研究表明无论性别大多数结核病患者摄入的宏量营养素和微量元素都不够。蛋白热量营养不良（PCM）在结核病患者中很常见。PCM在降低细胞免疫过程中起重要作用。结核病变的钙化需要大量钙，缺钙会导致恢复延迟。核黄素与铁和烟酸代谢有关，缺乏核黄素会破坏氧化防御机制。锌在维生素A中有重要作用，补充锌可增强结核患者的免疫功能。同时营养不良也会对结核病的治疗产生负面影响。患者体内蛋白质水平减低，使治疗过程中抗结核药物载体的数量减少从而降低药物血药浓度。Xu Y-l等研究显示，实验组在营养支持治疗20天后，56%的患者痰培养转阴性，明显高于一般治疗组的28%痰转阴率[2]，亦有其他研究显示补充维生素D可加快患者痰阴转化并改善生活质量 [3-4]。但另有国外研究表明，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）的成年HIV患者中补充维生素D3对肺结核发生率和总死亡率无显著影响[5]，Wang J等研究认为单独或同时补充维生素 A 与维生素 D，并不能缩短肺结核患者的痰涂片转阴的时间，而在抗结核治疗的第一 个月内补充维生素D可以改善肺结核的症状[6]。因此，结核病的有效治疗需提高对营养支持重要性的认识。

免疫调节剂（如丙种球蛋白、胸腺肽等）可激活吞噬细胞、T、B淋巴细胞亚群，诱生干扰素和白细胞介素等，可中和毒素，杀死病毒、细菌等，具有提高机体免疫的功能可作用肺结核。研究表明基础抗结核药联合免疫调节剂治疗复治涂阳肺结核患者，能提高疗效并降低部分不良反应[7]。

糖皮质激素可用于PTB的辅助治疗，尤其是对于有严重中毒症状及呼吸困难、大量胸腔积液的病人，常用泼尼松（1-2mg/kg.d）抗炎治疗。

肠菌移植疗法，是通过移植健康供体肠道菌群至患者胃肠道内，重建肠道菌群的一种新兴治疗方法，Negi等发现抗生素诱导了肠道生态失调，导致肺树突状细胞（DC）的低反应性及结核感染中T细胞应答减弱，引起结核发生发展，而口服补充海藻糖-6，6-二霉菌酸酯（TDB）和乳酸杆菌，可以恢复肺部免疫应答，降低结核感染风险。对结核的发生发展产生一定影响，保护肺部抵御结核分枝杆菌感染[8]。

二、抗结核药物化学治疗

1、药物敏感型肺结核治疗

药物敏感型肺结核的标准一线治疗为六个月，其中包括异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）两个月，其次为HRE（在高结核病耐药地区）或HR，给药时间需超过4个月。 建议在整个治疗过程中采用每天给药方案，尤其是强化治疗期间，但如进行了直接观察治疗，则可采用每周3 次给药方案。 有研究表明接受间歇治疗的合并HIV 感染的结核患者异烟肼纯合快速乙酰化剂中出现了对利福平的耐药[9]。同时，迄今为止的证据不支持在新诊断为药物敏感性肺结核的成人中使用缩短的ATT方案。 与标准的六个月方案相比，用莫西沙星或加替沙星替代乙胺丁醇或用莫西沙星替代异烟肼的四个月方案与复发的六个月方案相比，复发率增加了。 目前正在进行的其他大型试验结果将有助于就缩短的ATT方案是否可以替代标准的六个月ATT方案做出决策[10]。

2、耐药肺结核治疗

根据中国2019年耐药结核病化疗指南建议，“全口服、 毒性小、更有效、少住院”将是全新耐药结核ATT方案设计的基本考量和原则。治疗中需掌握既往本地区用药情况和患者用药史，每例患者必须有RFP的药物敏感性检测（DST）结果，但异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药品和二线注射剂的 DST结果准确性和重复性好，而部分一线和大部分二线抗结核药品（如链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等）DST 的可靠性及其临床应用价值尚未完全确定，因此，WHO建议个体化治疗方案可以基于DST结果可靠的药物进行设计，不应完全依据DST结果应用价值不确定的药物设计。利福平敏感结核病强化期至少选择4种、继续期至少选择3种有效的一线抗结核药品，只有在无足够数量的有效的 一线抗结核药品组成方案时，方考虑从二线抗结核药品中选择用药;利福平耐药结核病：至少由 4种有效抗结核药品组成的18～20个月的治疗方案，可为标准化或个体化;单耐异烟肼者，推荐从氟喹诺酮类药品中选择左氧氟沙星，同时推荐吡嗪酰胺全程使用;广泛耐药肺结核以个体化方案为主，原则上至少有5种有效或者基本有效的抗结核药物，耐多药结核病在强化期全程使用注射类抗结核药品，强化期结束时痰菌培养仍未阴转的患者可酌情延长其强化期。总疗程 一般为9～30个月[11]。

高度耐药性的结核病患者的治疗选择常有限，且治疗结果往往较差。目前耐药结核新药现有23种药物 处于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段，其中13种药物为新研发的化合物，目前有已上市的4种抗结核新药：利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼和普瑞马尼。最新的德拉马尼治疗成人耐多药肺结核的疗效和安全性的多中心、随机、双盲临床Ⅲ期试验结果显示，德拉马尼与安慰剂组的治疗成功率无显著差异。鉴于该药目前缺乏有力的临床有效性证据，WHO不建议在短程MDR‐TB 化疗方案中使用德拉马尼[12]。南非一项开放标签、单组研究显示，联合口服苯达喹啉、苯曼替尼前体和利奈唑胺的组合在治疗结束后的 6 个月内对高耐药性结核病患者高比例产生了良好的预后（包括疗效和安全性终点评估），预期利奈唑胺引起的周围神经病（81%）和骨髓抑制（48%）毒性作用虽很常见，仍可控制，但可能会导致利奈唑胺剂量降低或治疗中断 [13]。同时目前在耐药结核领域利奈唑胺的使用剂量和最佳疗程国内外尚无统一标准。世界卫生组织建议连续使用至少6个月的疗效较好，但毒性及不良反应可能会限制其使用[14]。我国指南指出这类药品原则上不用于单耐药和多耐药结核病，只有在耐多药和广泛耐药结核病化学治疗中不能组成有效方案、且有3～4种药品敏感时考虑选用[11]。

儿童耐药结核病一般为原发性，病原学检出阳性率较低， 难以获得DST结果，目前仍缺乏治疗数據和经验，当前儿童耐药结核病的治疗原则一般是参考成人的治疗方案，但应更谨慎。

3、肺结核合并HIV治疗

对于合并HIV的肺结核患者，WHO 建议，无论 CD4 + T 细胞计数如何，均应对其进行抗逆转录病毒治疗，且应首先开始抗结核治疗，然后在开始抗结核治疗的前 8 周内尽快进行抗逆转录病毒治疗，而对于CD4 + T 细胞计数<50细胞/ul的患者应在最初的2周内进行治疗[9]。

总之，抗结核化学治疗应遵循早期，适量，联合，规律，全程，分段治疗及个体化治疗原则。通过加强主动筛查尽早发现TB/HIV患者，及时提供标准化抗结核治疗和全程督导的随访管理措施，能有效改善抗结核治疗效果。

三、中西医结合治疗

中药对结核病的治疗效果得到越来越多的认可，有资料显示秦布丹片加标准抗结核方案治疗复治PTB，虽未观察到痰培养转化的显著改善，但可显著促进病灶吸收，从而减少结核分枝杆菌感染引起的肺损伤[15]。加味葶苈大枣泻肺汤能更快地提高初治涂阳肺结核患者的痰检转阴率，改善中医证候疗效确切[16]。内消瘰疬片联合化疗治疗初治肺结核合并颈部淋巴结结核患者可显著降低炎症因子水平，提高临床疗效[17]。中西医结合治疗继发性肺结核病疗效优于单纯西药，有效地改善临床症状，提高治愈率，减少与西药化疗有关的不良反应，甚至对耐多药肺结核亦有较好的临床疗效[18-19]。

四、外科治疗

肺切除术仍然是痰涂片转阴最有效的方法，WHO指南建议当患者患额外疾病和死亡的风险很低时，建议在病程早期使用手术治疗耐药结核病，肺切除术结合抗结核化学疗法治疗耐多药结核病可以达到很高的成功率，提高治疗效果，降低死亡率[20-21]，其适应症：1、紧急情况：大量的肺出血和紧张性自发性气胸、不可逆转的结核病进展和复发性咯血，其他治疗方法无效。2、可选择性的情况：经过细菌学检查，并根据DST进行4-6个月的督导抗结核化疗后，确认有持续结核菌排泄的局部空洞型肺结核;抗结核化疗失败的耐多药/广泛耐药结核。3、结核病治疗中的并发症和后遗症（包括耐多药结核，广泛耐药结核）[22]。支气管结核常引起支气管狭窄，对于介入治疗，有学者长期观察发现球囊扩张多收到暂时性的疗效，常需要反复扩张，而支架的长期效果也不确定，作为异物可以造成肉芽组织增生而导致支气管狭窄，对于药物及内镜治疗无效的支气管结核，由于良好的手术效果，仍然推荐外科治疗[23]。同时人工气胸、塌陷治疗技术和微创骨质塑料胸廓成形术等新方法提高了抗复杂结核治疗的有效性[24]。

五、疫苗及其他

卡介苗（BCG）目前已证实，可以有效的保护婴儿免受全身性感染，但它在抵抗青少年和成人中引起的肺部结核方面效果不佳。目前许多新的疫苗正在开发中，有希望的候选药物包括活的重组 BCG（已引入使疫苗能够产生细胞毒性T细胞的基因）和重组结核分枝杆菌菌株（已删除毒力基因），已杀死的非结核分枝杆菌疫苗，病毒载体TB抗原以及带有佐剂的M结核亚单位抗原等[25]。葛兰素史克研发的M72/AS01E，初步结果表明该疫苗可减少54%的潜伏结核感染者进展为活动性肺结核且具有持续地特异性免疫应答和良好的安全性[26]。PA Darrah 等一项针对非人类灵长类动物的新研究显示通过静脉而不是皮肤或肌肉注射BCG疫苗，可增强尤其是肺部结核的保护作用[27]。

李莉莉等研究揭示了肺结核感染期间致病基因的协调性，并提供了一种很有前途的PTB诊断基因panel。作为宿主对MTB感染免疫反应的主要调节因子，其中表达趋化因子受体、干扰素诱导蛋白和toll样受体的14个枢纽基因，将成为开发PTB药物的潜在分子靶标[28]。另有新研究发现，在含有结核杆菌的人结核肉芽肿及其周围观察到间充质干细胞（MSC），它具有吞噬MTB的功能，但也可以掩盖 MTB帮助其耐受结核药物。这种现象需要蛋白质ABCC1、ABCG2和液泡型 H[+]ATPase，经典的促炎细胞因子IFN-γ和TNF-α有助于MSC中分枝杆菌的生长。这一发现将对结核病的预防和治疗产生重大影响[29]，虽然将这些发现转化为临床实践尚有一段距离，但回报可能是巨大的。

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