贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的高血压风险：一项系统评价

刘早阳 罗强 杨懿 任福强 汪汉

(1.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心胸外科，四川 成都 610031； 2.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031)

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，已在美国被批准作为结直肠癌的一线和二线治疗以及晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的一线治疗[1]。在结直肠癌中，大量研究显示贝伐单抗导致的高血压的发生风险明显增加，且高血压的发生与结直肠癌预后明显相关[2]。一项欧洲的Ⅲ期随机对照研究纳入1 043例晚期或复发的NSCLC患者，研究结果显示：与单独使用顺铂/吉西他滨相比，不同剂量贝伐单抗的中位无进展生存期显著延长，在这项研究中，分别有10%、23%和31%的患者接受单纯化疗、化疗加小剂量贝伐单抗和化疗加大剂量贝伐单抗治疗，结果显示高血压的发生率分别为10%、23%和31%[1]。其他的一些研究也显示了类似的结果[3]。然而，目前尚不清楚贝伐单抗治疗NSCLC患者高血压的总体风险，现进行这项系统评价以评估贝伐单抗治疗NSCLC患者的高血压总体风险。

1 资料和方法

1.1 检索策略

检索Embase、PubMed和Cochrane等相关电子数据库的所有相关英文文献，检索日期为从建库至2021年8月1日，并对所有入选研究的参考文献进行了检查。检索词如下：“non-small-cell lung cancer”“carcinoma，non-small-cell lung”“bevacizumab”“randomized controlled trials”“clinical trials”“controlled clinical trials”“clinical trial as topic”和“randomized controlled trial as topic”。

1.2 文献筛选

纳入标准：(1)NSCLC患者；(2)比较贝伐单抗与对照组的前瞻性随机对照试验；(3)有关高血压的可用数据。

1.3 数据提取和质量评估

首先，纳入标准被独立应用于所有已确定的研究，所有已确定引文的标题和摘要也被独立提取。在回顾总结后，不同的研究者对数据进行比较，以确保数据的完整性和可靠性。如果存在差异，则进行商讨以达成统一意见。

使用Jadad量表评价标准对纳入的研究进行质量评价，满分为5分，其中分值越高则证明纳入文献质量越高。数据提取的内容包括第一作者姓名、发表年份、无进展生存期均值、总生存期均值、贝伐单抗组和对照组的患者数量以及不良结局。

1.4 统计学分析

Stata16.0软件生成森林图和漏斗图，同时对纳入的文献进行荟萃分析。采用随机效应模型或固定效应模型计算贝伐单抗治疗NSCLC患者的高血压总体风险。通过I2进行异质性评价，当I2为0%～40%时排除异质性，30%～60%为中度异质性，50%～90%为亚异质性，75%～100%为异质性。若I2>50%，则采取随机效应模型，反之则采取固定效应模型，最后，使用漏斗图和Egger’s检验评估发表偏倚。P<0.05提示具有统计学意义。

2 结果

2.1 检索及纳入研究的描述

初步检索文献28 883篇，根据纳入和排除标准进行筛选后，最终纳入文献13篇[4-16](见图1)。共有4 116例受试对象，其中试验组1 936例，对照组2 280例，纳入的一般信息见表1。

图1 检索图

2.2 文献质量评价

纳入的13篇文献质量均较高，有2篇文献的Jadad评分为5分，另2项研究的Jadad评分为4分，有5项研究的Jadad评分为3分。

2.3 高血压和3级以上高血压的发生率

共有8篇文献记录了使用贝伐单抗治疗NSCLC患者发生高血压的人数(n=1 225)，并对高血压的发病率进行了分析(3%～48%)，发现来自日本的晚期非鳞状细胞癌患者的发病率最高(48%)，采用随机效应模型(I2=92.6%，P<0.001)，计算出高血压的发病率为17%(95%CI8%～24%)，见图2。

对纳入的9篇文献进行3级以上高血压的发病率分析(3%～40%)，发现美国的表皮生长因子受体突变NSCLC患者3级以上高血压发病率最高,为40%。采用随机效应模型，发现3级以上高血压总发病率为8%(95%CI5%～11%)，见图3。

2.4 高血压患者的相对危险度

有7篇文献比较了使用或未使用贝伐单抗治疗NSCLC患者高血压的发生例数，其中试验组1 225例，对照组1 887例。与未使用贝伐单抗患者相比，使用贝伐单抗患者高血压的发生风险增加[OR=2.05(95%CI1.37～2.72)，I2=0，P<0.001]，见图4。

表1 研究的的一般特征

图2 高血压患者的发病率

图3 3级以上高血压患者的发病率

图4 高血压患者的相对危险度

2.5 3级以上高血压患者的相对危险度

共纳入10篇文献，其中试验组1 954例，对照组2 280例。与对照组相比，使用贝伐单抗治疗NSCLC患者3级以上高血压的发生风险明显增加[OR=1.40(95%CI1.02～1.78)，I2=0，P<0.001]，见图5。

2.6 发表偏倚

对9个研究绘制漏斗图，以调查潜在的发表偏倚。该图表研究分布不对称，不存在发表偏倚。同时，采用Egger’s检验对纳入研究进行发表偏倚评估，未发现3级以上高血压的OR值存在明显的发表偏差(P=0.982 1)，见图6。

3 讨论

在临床上，贝伐单抗被广泛用于实体恶性肿瘤及其转移瘤的治疗，是一线治疗药物。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，抗血管内皮生长因子治疗有一定的副作用，其中较为明显的一个副作用就是高血压，在使用贝伐单抗治疗不同类型的恶性肿瘤患者中，普遍存在高血压[1-2]。部分研究显示虽然贝伐单抗诱发高血压的发病率和确切的发病机制还需更多的证据来阐明，但其诱发高血压是肯定的，无血压升高提示贝伐单抗治疗无反应，并可能导致治疗策略的迅速改变。此外，对个别患者进行贝伐单抗剂量滴定直到血压升高，可能会导致更好的抗肿瘤效果。本研究初步解决了一个问题：贝伐单抗治疗NSCLC患者发生高血压的风险显著增加，即：NSCLC患者中，接受贝伐单抗的患者高血压和3级以上高血压发病率分别为17%和8%；其次，接受贝伐单抗的患者高血压和3级以上高血压的风险增加。

本研究表明，接受贝伐单抗治疗的NSCLC患者高血压和3级以上高血压发病率分别为17%和8%。其高血压和3级以上高血压的风险增加(OR值分别为2.05和1.40)。根据国内外其他研究[3]的报道：接受血管生成抑制剂治疗的晚期NSCLC患者发生高血压的OR值为8.07，发生3级以上高血压的OR值为5.93。这与笔者的研究结果有所不同，原因可能在于笔者的研究纳入了更多的临床试验，此外，纳入人群的不同也可能导致这个结果。但不管怎样，贝伐单抗治疗与高血压风险密切相关。在贝伐单抗治疗期间，持续监测和有效的高血压管理是很重要的。临床医生应意识到，任何接受贝伐单抗治疗的患者都有可能患上高血压，特别是那些高危患者。贝伐单抗引起的高血压可能基于一种未知的高血压发病机制。根据现有研究，其机制主要有三种学说：一氧化氮学说、肾损害学说以及先兆子痫样学说[1]。在这些发病机制中，贝伐单抗抑制内皮细胞产生一氧化氮，进一步抑制血管内皮细胞中血管内皮因子通路，最终导致血栓性微血管病变，内皮细胞增生和毛细血管狭窄可能是关键环节。

图5 3级以上高血压患者的相对危险度

笔者的研究有一定的适用性，原因在于笔者纳入的研究存在不同的异质性，例如不同的机构、贝伐单抗的剂量和给药时间以及研究的时间。此外，隔盐灸治疗的设计也有所不同。但无论如何，本研究表明，贝伐单抗治疗NSCLC患者与患高血压的风险显著正相关。早期监测和有效治疗高血压可能是安全使用该药的关键点。

图6 3级以上高血压患者漏斗图