胡椒碱对肥胖和2型糖尿病中胰岛素抵抗的改善作用及机理研究进展

王文利 张艳华 汪雄 张雷 魏斯晗 张雅丽

摘 要：对胡椒碱通过抑制食欲、调节脂质代谢、影响肠道吸收改善肥胖，通过调节能量代谢、糖代谢、脂质代谢、发挥抗炎作用改善胰岛素抵抗的研究进展进行综述，为研究胡椒碱改善肥胖和2型糖尿病的相关机制提供科学依据。

关键词：胡椒碱;2型糖尿病;胰岛素抵抗;肥胖;机理

糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一[1-2]。其中2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，其发病率呈现逐年上升趋势。据估计，全球T2DM患者的数量将从2015年的4.15亿增加到2040年的6.42亿[3]。在糖尿病患者中，胰岛素释放量与胰岛素敏感性之间的对应关系紊乱[4-5]。另有研究发现，糖尿病患者的胰腺和胰岛细胞数量显著减少[6]。1997年世界卫生组织正式将肥胖明确为疾病[7]，并将其定义为“超重或肥胖，是可损害健康的异常或过量脂肪累积”[8]。已有研究发现，肥胖[9]以及缺乏运动[10]等不良的生活方式是诱发2型糖尿病的风险因素。胡椒碱（PIP）是从胡椒属植物中发现的第一个也是最常见的酰胺类生物碱成分，研究表明，胡椒碱具有抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、促进药物代谢等作用。近年来研究发现，胡椒碱可以改善细胞的胰岛素抵抗[11]，对2型糖尿病具有潜在的防治作用[12]，并且胡椒碱对小鼠的3T3-L1前脂肪细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用，且该作用呈一定的量效关系[13]，即表明胡椒碱也是潜在的治疗肥胖的天然活性物质。因此阐明胡椒碱改善肥胖和胰岛素抵抗相关的作用机制对胡椒碱应用于肥胖和2型糖尿病的治疗方面具有重要意义。

1 肥胖与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是诱发2型糖尿病的重要因素，根据胰岛素抵抗的部位可分为肝胰岛素抵抗和肌胰岛素抵抗。当组织的胰岛素敏感性下降时，β细胞会增加胰岛素的分泌量来保持机体血糖的稳定，导致机体胰岛素浓度升高。β细胞可以通过加快细胞葡萄糖代谢，促进游离脂肪酸（NEFAs）信号传导以及增强对肠促胰岛素的敏感性[4]来适应胰岛素敏感性的变化。在正常机体中胰岛素敏感性会在一定范围内发生波动，但是生活方式的变化，会导致胰岛素敏感性的异常变化即胰岛素抵抗。引发胰岛素抵抗的机制有很多，如肝细胞与肌细胞内过多的脂质积累、系统性炎症发生以及内质网应激反应等[14]，其中多个机制都与肥胖有关，所以肥胖很可能会诱导胰岛素抵抗进而引发糖尿病。在肥胖个体中，异常的脂质积累会造成组织细胞产生胰岛素抵抗。尤其在骨骼肌中，脂肪酸摄取增加或脂肪酸氧化减少，会导致细胞内氧化代谢不平衡。在肥胖患者中，骨骼肌通常长期暴露在高脂肪酸浓度的血浆环境中，这可能导致肌肉吸收更多的脂肪酸，从而导致肌浆中三酰基甘油和脂肪酸代谢产物如长链酰基辅酶a、二酰基甘油和神经酰胺的过度积累。已有研究表明，肌肉细胞中二酰基甘油的积累可通过激活蛋白激酶C（nPKCs）在絲氨酸1101磷酸化胰岛素受体底物1（IRS1），阻断IRS1酪氨酸磷酸化和Akt通路的下游激活，导致肌肉胰岛素抵抗[15]。神经酰胺是一种膜脂质[16]，游离脂肪酸、炎症因子、糖皮质激素等导致的神经酰胺积累会降低胰岛素敏感性，相关机理可能是通过激活细胞凋亡通路或阻断胰岛素信号转导通路来诱导产生胰岛素抵抗[17]。

肥胖引发的炎症机制也会对机体的胰岛素抵抗产生影响。多项研究表明，肥胖小鼠脂肪细胞内肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1α（IL-1α）、IL-6等炎性分子相对于瘦的个体均呈现高表达[18]，这些炎性分子通过激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、IκB激酶β、细胞外调节蛋白激酶、PKC、核糖体蛋白S6激酶1等炎性信号，使胰岛素信号级联中的IRS发生丝氨酸磷酸化或使IRS表达水平降低[19]，IRS的缺失会削弱脂肪细胞胰岛素受体信号，阻断胰岛素的传导，进而引发胰岛素抵抗。

2 胡椒碱对肥胖症的改善作用

通常治疗肥胖症的机制[20]包括：①抑制食欲，减少能量摄入;②减少外源性脂质的消化和吸收;③减少内源性脂质的合成;④促进脂质的氧化和消耗;⑤改善脂质代谢紊乱。给高脂饮食（HFD）诱导的实验肥胖大鼠补充不同剂量（20、30、40 mg/kg）的胡椒碱，喂养42 d后发现胡椒碱可以改善HFD引起的体重、脂肪百分比、脂肪指数、血压、血浆葡萄糖水平、胰岛素抵抗、瘦素、脂联素、血浆和组织脂质谱、肝脏抗氧化剂的变化[21]，对肥胖症具有一定的逆转作用[22]。

胡椒碱对肥胖的逆转机制可能与胡椒碱抑制食欲的作用有关。有研究认为胡椒碱是瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）的激动剂，而TRPV1类物质能通过刺激肠道饱腹感抑制食欲。40 mg/kg 胡椒碱连续7 d灌胃可使小鼠脑5-羟色胺（5-HT）含量显著升高[23]。在中枢神经及外周系统中，5-HT与食欲、能量代谢等一系列复杂的生理过程密切相关，增强脑内 5-HT信号具有抑制食欲的作用[24]。

胡椒碱对肥胖的逆转机制可能与胡椒碱调节脂质代谢相关基因有关。胡椒碱能够通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）活性并抑制其表达来减弱脂肪细胞分化[25]，此外PPAR-γ的激活与细胞吸收脂肪酸相关蛋白脂肪酸转运蛋白（FATP）的表达情况有关[26]，胡椒碱对PPAR-γ的抑制作用可能通过抑制FATP的表达影响肝脏脂肪等组织的细胞对脂肪酸的吸收，从而具有对肥胖相关疾病的潜在治疗能力。在胡椒碱代谢情况的研究中发现，给大鼠灌胃或注射胡椒碱都会在尿液中检测出胡椒醛等物质[27]。有研究发现，胡椒醛可以以剂量依赖方式下调高脂饮食大鼠中与脂肪合成有关的基因的表达[28]，例如PPAR-γ、乙酰辅酶a羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶、TNF-α、脂肪酸结合蛋白4、解偶联蛋白（2UCP-2）、大鼠固醇调节元件结合蛋白-1c、羟甲基戊二酸单酰辅酶A，这表明了胡椒醛作为一种有效抗肥胖剂的功效和机理。提示胡椒碱一方面可以直接作用于靶器官，另一方面也可能通过代谢将代谢产物作用于靶器官，发挥其减肥的功效。

肠道细胞对营养物质的吸收能力决定了人体能量摄入的多少，脂肪作为人体中重要的供能物质抑制肠道脂肪酸吸收是治疗肥胖的重要一环，目前脂肪酸吸收相关机制也得到广泛研究[29]，以期为肥胖治疗提供新的靶点。已有的研究发现，胡椒碱可以降低小肠结肠腺癌细胞（Caco-2）细胞单层脂肪酸的吸收量[30]，降低肥胖大鼠血浆中甘油三酯（TG）浓度[22]，表明胡椒碱可能通过减少肠道脂肪酸的吸收进而减少进入到血浆中的TG含量从而改善肥胖相关症状。另外Zhao Yimin等发现，胡椒碱可通过抑制肠道NPC1L1蛋白、胆固醇酰基转移酶（ACAT）和微粒体三酰甘油转运蛋白（MTP）基因表达，减少肠道胆固醇吸收[31]，这对肥胖的治療也具有一定的积极作用。

3 胡椒碱对2型糖尿病中胰岛素抵抗的改善作用

3.1 胡椒碱改善2型糖尿病的研究现状

Vijayakumar等[32]用抗甲状腺药物诱导建立高脂血症大鼠模型，研究发现，胡椒碱能够使该高脂血症大鼠异常的胰岛素水平恢复至正常水平。这个实验较早地证明了胡椒碱具有调节胰岛素抵抗的作用。Shreya等[33]就胡椒碱对肥胖诱导的大鼠胰岛素抵抗及2型糖尿病的影响开展研究，结果显示，胡椒碱不仅显著降低体重、脂肪量、甘油三酯和葡萄糖水平，还提高了外源性胰岛素的敏感性，证明了胡椒碱具有显著的减肥和改善胰岛素敏感性的生理功能。Atal S等[34]研究发现，20 mg/kg剂量的胡椒碱可显着降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖水平。在国内，照日格图教授团队早期对荜茇醇提物（主要活性成分为胡椒碱等酰胺类生物碱）的生物活性进行研究，观察了荜茇醇提物对胰岛素抵抗综合征大鼠模型的防治作用[35]，以及对模型大鼠血脂体重的影响[36]，实验发现荜茇醇提物能够提高模型大鼠的胰岛素敏感指数并改善糖耐量，能够预防血压和体重的升高。随后该团队通过建立胰岛素抵抗综合征大鼠模型，先后确定了胡椒碱对糖代谢[37]、脂代谢异常[38]的改善作用，奠定了国内在胡椒碱对2型糖尿病治疗作用方面的研究基础。胡椒碱除了本身具有改善2型糖尿病功效外，它还具有提高治疗糖尿病药物疗效的功效，研究发现，在四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠上，胡椒碱与治疗剂量的二甲双胍（10 mg/kg+250 mg/kg）联合使用比单独使用二甲双胍在研究中期和研究结束时表现出更显著的降低血糖水平的效果[39]。

3.2 作用机理探讨

国内外研究发现，胡椒碱能够显著改善实验性大鼠的胰岛素抵抗，并对2型糖尿病有一定治疗作用，但是胡椒碱发挥功效的机制还不清楚。多项研究发现，胡椒碱改善胰岛素抵抗的机制与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路有关。

3.2.1 促进能量代谢 已知AMPK是由AMP 激活的蛋白激酶，在细胞能量代谢中起着“能量调节器”的作用。当AMP/ATP 的比值升高时，AMPK发生磷酸化并激活大量的下游靶分子，下游通路通常以抑制糖原 、脂肪和胆固醇的合成等方式减少ATP的利用，同时以促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运的方式促进ATP的产生[40]，该通路是研究改善细胞胰岛素抵抗机制的关键通路。当细胞内ATP减少时则AMP/ATP 的比值升高，AMPK就会被激活。有研究发现，胡椒碱具有促进能量消耗，降低细胞内ATP含量的作用。静息代谢是除运功耗能以外的重要耗能方式，提高骨骼肌静息代谢率能有效增加能量消耗[13]。骨骼肌能量代谢率的提高与肌球蛋白头部松弛状态紧密相关。肌球蛋白头部一般处于ATP酶活性较低的超松弛状态（SRX），当转移到活性较高的无序松弛状态（DRX）时，骨骼肌能量代谢加快。而胡椒碱会破坏肌球蛋白头部的SRX的稳定性，促进其进入DRX，并提高ATP酶的活性，增加静息肌纤维的代谢率。UCP是一种线粒体内膜的质子载体蛋白，能够消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，令利用质子浓度差驱动的氧化磷酸化过程减慢，减少ATP的产生，降低细胞内ATP浓度，因此UCP-1过量表达会促进线粒体消耗能量[41]。胡椒碱可以提高肌肉细胞中的乳酸水平从而导致UCP-1的表达上调，使ATP含量降低进而激活AMPK信号通路，起到改善胰岛素抵抗的作用。胡椒碱也有可能通过TRPV1促进能量代谢，TRPV1可以提高棕色脂肪温度，并诱发肾上腺素分泌，肾上腺素可以作用于肝脏和脂肪组织受体，导致肝脏糖原分解，脂肪组织甘油三酯分解，从而促进能量代谢。胡椒碱作为一种效果强于辣椒素的TRPV1激活剂[42]，可提高TRPV1活性通过AMPK通路促进能量代谢改善胰岛素抵抗。

3.2.2 调节糖代谢 在胰岛素抵抗的个体中，当血液中葡萄糖浓度升高时，肌肉、肝脏、脂肪等组织因对胰岛素敏感性降低，无法接受胰岛素的信号将血液中的葡萄糖转运至细胞内进行糖代谢过程因而出现高血糖的症状。在AMPK信号通路激活时，可诱导葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）易位至细胞膜，促进细胞对葡萄糖的吸收[43]。研究表明，胡椒碱可以提高肌细胞、脂肪细胞的葡萄糖消耗量[44-45]，上调GLUT4的mRNA及蛋白的表达。此外胡椒碱还可以通过TRPV1增加细胞内Ca2 +水平和活性氧生成，随后激活Ca2 + /钙调蛋白依赖性蛋白激酶-β促进AMPK磷酸化，诱导GLUT4易位至质膜，促进葡萄糖的摄取[46]。

肝脏是通过调节糖原合成和糖异生作用维持血糖稳态的重要器官[47]，肝脏胰岛素抵抗是指胰岛素抑制肝糖输出[48]的能力下降，抑制肝脏糖异生作用对缓解肝脏胰岛素抵抗具有重要作用。在空腹时，胰高血糖素的分泌量会上升进而刺激CREB分子调节转录共激活剂2（TORC2）去磷酸化，在肝细胞中去磷酸化的TORC2可转移至细胞核与环磷腺苷效应元件结合蛋白结合形成复合体，启动糖异生相关基因的转录，促进肝糖输出[49]。胡椒碱可通过激活AMPK在丝氨酸171磷酸化TORC2，阻滞 TORC2 向核内转移定位，从而阻断糖异生相关基因的表达，抑制肝脏葡萄糖的输出提高肝脏胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。胡椒碱抑制肝脏糖异生作用可能还与其促进胰岛素信号转导有关，从胰岛素与其受体结合开始，在肝细胞中已知的胰岛素信号传导通路有9条以上[50]。从胰岛素受体底物到胰岛素信号传导过程中的靶点分子，任一环节出现障碍都会导致胰岛素抵抗。胰岛素受体底物正常的磷酸化水平是保证胰岛素信号正常传导的始动因素，有研究发现，与高脂喂养的小鼠相比，胡椒碱能够显著降低IRS-1的磷酸化[51]，从而提高肝细胞对胰岛素的敏感性。

3.2.3 调节脂质代谢 全身脂肪组织含量的增多与胰岛素抵抗具有显著相关性[52]，脂肪组织中的炎症介质和脂肪细胞脂肪分解产生的游离脂肪酸会引起细胞发生胰岛素抵抗，游离脂肪酸还会抑制胰岛β-cell对胰岛素抵抗做出的适应性调节[53]，加重2型糖尿病的发生。内质网应激则会激活蛋白激酶R样内质网激酶引起新生脂肪生成。脂联素是一种脂肪细胞因子被认为是与胰岛素抵抗关系最紧密的一种特异性细胞因子。脂联素表达增加时，可通过促进解偶联蛋白2、解偶联蛋白3和脂肪酸氧化酶的表达抑制脂质的合成，促进脂肪酸氧化实现改善胰岛素抵抗[54]。胡椒碱可以显著降低脂肪形成转录因子PPARγ、脂肪酸合成限速酶ACC的表達[55]，减少脂肪的积累，下调参与内质网应激的基因的表达，包括葡萄糖调节蛋白78，激活转录因子6和真核翻译起始因子2α[56]。胡椒碱还可上调脂联素和瘦素的表达，从而激活 AMPK 信号通路[57]，改善胰岛素抵抗。

3.2.4 抗炎活性 糖尿病的发生与机体的炎症反应具有密切的关系[58-59]，许多研究已经证明，胰岛素靶细胞内促炎通路的慢性激活可导致肥胖相关的胰岛素抵抗[60]。TNF-α与细胞上相应受体结合后，通过影响胰岛素信号传递通路中胰岛素受体酪氨酸激酶及胰岛素受体底物而介导了胰岛素抵抗，还会引起促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素升高，间接影响组织的胰岛素敏感性[61]。胡椒碱的抗炎作用已经在多个动物模型中得到验证，胡椒碱能够显著降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的表达[62]。但是Woo Hae Mi等[63]在研究活性香料衍生成分对肥胖中脂肪组织的炎症反应的影响及机理时并未发现胡椒碱具有显著抑制脂肪细胞产生促炎介质如TNF-α和一氧化氮的作用。关于胡椒碱对脂肪细胞炎症介质的影响有待进一步的研究。内皮细胞可形成血管内壁，与血液中成分直接接触，在高糖状态下内皮细胞易受损伤。这也是糖尿病引发心血管疾病的原因。内皮细胞功能的损伤会引起炎症产物TNF-α的增多，加重胰岛素抵抗。在炎症发生时，中性粒细胞可通过粘附分子与内皮细胞粘附，研究发现，胡椒碱可以抑制TNF-α诱导的粘附分子的表达，抑制中心粒细胞与内皮单层之间的粘附发挥抗炎作用[64]，对糖尿病及其并发症有一定的改善作用。

4 结论与展望

肥胖与2型糖尿病都属于代谢综合征，对人类健康有着巨大的威胁，胡椒碱作为一种来源于药食同源食材的天然活性物质，经Ames试验和微核试验证明没有遗传毒性[65]，具有安全性高的特点，并且其提高药物生物利用度的生物活性已经被广泛应用于临床实验中。因为胡椒碱减肥和改善胰岛素抵抗功能的广泛研究，所以胡椒碱具有很大潜力作为辅助药物应用于临床上对肥胖和2型糖尿病的治疗。

目前，关于胡椒碱对肥胖症逆转作用的机理还不清楚，现有研究主要关注了胡椒碱对脂质代谢相关基因的影响情况。胡椒碱的代谢与排泄情况的研究中发现大鼠的粪便中可检出胡椒碱，表明胡椒碱在肠道中还可以完整存在，可以推测胡椒碱可能会通过影响肠道对营养素的吸收或者影响肠道菌群的分布而发挥减肥的作用。以仓鼠为模型的动物实验发现胡椒碱可以抑制肠道对胆固醇的吸收[31]，在细胞水平上也有研究显示胡椒碱可以抑制Caco-2细胞脂肪酸的吸收[30]，但是胡椒碱对肠道吸收功能的影响还相对较少并且相关机制的研究仍然是空缺。目前本实验室已经对胡椒碱对肠道脂肪酸吸收情况开展了相关研究，并在动物实验上发现胡椒碱可以显著降低高糖高脂喂养大鼠的脂肪表观消化率，推测胡椒碱可能对肠道脂肪酸的消化吸收有一定的抑制作用[22]，进一步的影响情况还在研究中。肠道菌群是影响着肥胖和2型糖尿病的一个重要因素，胡椒碱是否会通过调节肠道菌群改善肥胖和2型糖尿病还未见报道，因此相关实验值得被开展。胡椒碱可以提高骨骼肌的静息代谢率，推测胡椒碱可能通过增加机体的静息代谢发挥减肥功效。由于肥胖症病因及并发症的复杂性，使肥胖的治疗充满挑战。胡椒碱减肥功效的发现对肥胖的治疗具有重要的意义，我们仍然需对其减肥机理进行深入研究才有利于胡椒碱的临床应用和推广。

胡椒碱在除鼠以外更高等的动物模型上改善2型糖尿病的研究还未见报道，临床试验更是空缺。胡椒碱改善2型糖尿病中胰岛素抵抗的机理可以总结为以下几个方面：①促进能量代谢，降低细胞内ATP浓度进一步激活AMPK信号通路，达到降低胰岛素抵抗的作用;②提高胰岛素敏感组织利用葡萄糖的能力，促进葡萄糖转运，抑制糖异生作用，来提高机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗;③促进脂肪酸氧化，降低脂质积累;④发挥抗炎作用缓解胰岛素抵抗。因为糖尿病的复杂性和胡椒碱药代动力学研究的不明确，胡椒碱改善2型糖尿病的机理还有待深入研究。因为AMPK信号通路为研究改善细胞胰岛素抵抗机制的关键通路，所以以AMPK为中心探究胡椒碱对该通路上下游因子的影响，仍然是未来的研究重点。在胡椒碱对胰岛素传导途径的影响方面，肝细胞中主要的胰岛素传导途径——磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径发挥重要作用，可以结合该信号通路来探究胡椒碱对胰岛素抵抗的逆转机理。因为肥胖是诱导胰岛素抵抗的重要因素，因此胡椒碱在改善肥胖与改善胰岛素抵抗的机理之间有着一定的相关性，其中脂质代谢紊乱是连接肥胖与2型糖尿病的枢纽，探究胡椒碱改善因脂质积累引起的胰岛素抵抗的机理时可从脂肪合成、脂肪分解、脂肪酸合成、脂肪酸氧化相关基因入手。此外脂联素和瘦素主要是由脂肪细胞分泌的细胞因子，胡椒碱可能通过AMPK通路调节脂联素和瘦素的分泌情况来改善胰岛素抵抗，具体机制还需进一步的研究。胡椒碱通过抗炎作用改善胰岛素抵抗的机制研究较少，另外内皮细胞、胰腺、脂肪组织、免疫细胞在高血糖状态下释放的促炎因子和趋化因子参与胰岛组织的炎症过程进而可引起胰岛细胞纤维化，胡椒碱是否可以通过抗炎作用保护胰岛细胞功能相关研究还未见报道。

除胰岛素抵抗外，胰岛β细胞功能异常也是导致2型糖尿病的重要原因，但是有关胡椒碱对胰岛β细胞功能的影响研究较少。肥胖个体中胰岛细胞长期暴露在高脂肪酸的环境下，会使线粒体功能受损活性氧增加，由此产生的氧化应激会严重损伤胰岛β细胞的功能，影响胰岛素的分泌情况。已知胡椒碱具有抗氧化活性，同样具有抗氧化活性的原花青素已经证明可以降低氧化损伤的胰岛β细胞中的活性氧积累增加胰岛素分泌。胡椒碱是否能利用其抗氧化作用，有效防止活性氧对胰岛β细胞的损伤，另外，胡椒碱对胰岛β细胞胰岛素分泌情况以及相关细胞因子表达情况是否有影响，相关研究有待被开展。

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