比较激素联合来氟米特与其他免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病的网状meta分析

饶思捷 李云云 关扬婷 沈清

[摘要]目的系统评价激素联合来氟米特与其他免疫抑制剂比较治疗特发性膜性肾病的疗效。方法计算机检索中英文數据库，包括从建库至2021年3月31日发表的与激素联合来氟米特治疗特发性膜性肾病有关的随机对照研究，对纳入文献采用WinBugs 14.3和 Stata 15.0软件进行网状 meta 分析。结果共纳入27个随机对照试验，包括1641例患者。网状 meta 分析显示：在均联合激素的基础上，随访至6个月的完全缓解率，来氟米特联合环孢素高于环磷酰胺[OR=3.06，95%CI （1.14，8.22），P=0.006];他克莫司高于来氟米特[OR=2.47，95%CI （1.31，4.64），P=0.016]或环磷酰胺[OR=2.92，95%CI （1.65，5.14），P=0.010]。累积排序概率曲线下面积（ SUCRA ）显示：来氟米特联合环孢素（SUCRA=82.5）的疗效最佳;总缓解率方面，他克莫司高于来氟米特[OR=2.26，95%CI （1.27，4.00），P=0.030]，他克莫司或来氟米特联合环孢素均高于环磷酰胺[OR=2.46，95%CI （1.45，4.19），P=0.012; OR=3.69，95%CI （1.49，9.15），P=0.003];来氟米特联合环孢素疗效最佳（SUCRA=92.3）。在不良反应方面，他克莫司发生肝酶异常（SUCRA=83.2）和白细胞减少（SUCRA=97.3）的风险最低，来氟米特最不易出现消化道反应（ SUCRA=76.6）。结论在联合激素治疗特发性膜性肾病的基础上，来氟米特的疗效优于环磷酰胺;来氟米特联合环孢素在短期内的疗效与他克莫司不相上下，且均优于单独使用来氟米特或环磷酰胺，其长期疗效未来仍需更多高质量研究予以探究。

[关键词]激素;来氟米特;特发性膜性肾病;网状 meta 分析

[中图分类号] R692  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0042-07

Reticular meta-analysis in comparing hormone combined with leflunomide and other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

RAO  Sijie1      LI  Yunyun2      GUAN  Yangting1      SHEN  Qing1

1. Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China;2. Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Obj e ctiveT o sys tematically evaluate the therapeutic efficacy of hormone com bined with leflunomide compared with other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous neph r opathy .Methods  T he Chines e and Englis h databas es wer e s ear ched by com puter ， inclu ding the randomized controlled research related to hormone combined with  leflunomide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy published from the establishment of the database to March 31， 2021. The included literatures were performed by reticular meta -analysis by using WinBugs 14.3 and Stata 15.0 software . Results A total of 27 randomized controlled trials were fitted in， including 1641 patients . Reticular meta - analys is s howed that on the bas is of all com binedhormones ， the complete rem is s ion rate of leflunomide combined with cyclosporine was higher than that of cyclophosphamide （ OR=3.06， 95%CI[1.14， 8.22]， P=0.006）. Tacrolimus was higher than leflunomide （ OR=2.47， 95%CI[1.31， 4.64]， P =0.016） or cyclophosphamide （ OR =2.92，95% CI[1.65， 5.14]， P =0.010）. The area under cumulative ranking probability curve （SUCRA） showed that leflunomide combined with cyclosporine （SUCRA=82.5） had the best therapeutic efficacy . In terms of total remission rate， tacrolimus was higher than leflunomide （OR=2.26， 95%CI[1.27，4.00]， P=0.030）; Tacrolimus or leflunomide combined with cyclosporine are higher thancyclophosphamide（OR=2.46，95%CI[1.45， 4.19]，P=0.012; OR=3.69，95%CI[1.49， 9.15]， P=0.003）.Leflunomidecombined with cyclosporine had the best therapeutic  efficacy （SUCRA=92.3）.In terms of adverse reactions， tacrolimus had the lowest risk of liver enzyme abnormality （SUCRA=83.2） and leukopenia （SUCRA=97.3）， and leflunomide was the least prone to gastrointestinal reactions （SUCRA=76.6）. Conclusion On the basis of combined hormone therapy for idiopathic membranous nephropathy， leflunomide is more effective than cyclophosphamide . The short -term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine is comparable to that of tacrolimus， and they are both superior to that of leflunomide or cyclophosphamide alone . The long-term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine still needs more high- quality research in the future .

[Key words] Hormones; Leflunomide; Idiopathic membranous nephropathy; Reticular meta-analysis

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种自身免疫性疾病，可累及肾脏足细胞[1]。IMN 病情复杂，多数患者会发展为难治性肾病甚至终末期肾病，因此其治疗药物的选择至关重要[2]。 KDIGO 指南（Kidney Disease Global Outcomes）推荐对可能进展至终末期肾脏病的高风险病人实施激素联合免疫抑制剂治疗，经典方案为激素联合环磷酰胺（CTX），钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），包含他克莫司和环孢素 A，可作为替代选择[3]。而在临床实践中，CTX 联合激素存在较高的不良反应事件发生率，如感染、骨髓抑制、恶性肿瘤等;他克莫司（Tac）短期诱导缓解率高于 CTX，但长期维持治疗有发生高血压、糖尿病的潜在风险且复发率高[1，4]。研究表明，来氟米特（LEF）可通过抑制自身抗体及炎症因子的产生保护足细胞、降低血尿蛋白尿，达到治疗缓解效果[3，5]。有 meta 分析显示， LEF 治疗效果不亚于 CTX，且不易发生骨髓抑制、恶心呕吐等不良反应[6-7]，然而纳入的研究数量少，而后又有更严谨的 RCT 陆续发表。因而，本研究是在总结最新研究的基础上，采用贝叶斯法评价 LEF 与其他免疫抑制剂比较治疗 IMN 的疗效，为今后临床决策提供循证医学依据。

1资料与方法

1.1检索策略

检索数据库包括英文（Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science）和中文數据库（中国知网、万方、CBM、维普），检索在联合激素前提下，与 LEF 治疗 IMN 有关的临床研究。根据各数据库的特点并结合主题词和自由词调整检索策略。中文检索词包括激素、来氟米特、特发性膜性肾病、随机对照试验。英文关键词采用中文检索词对应的英文。检索日期为建库至2021年3月31日。

1.2文献纳入标准

①研究类型为 RCT;②研究对象：经肾活检诊断为膜性肾病后排除肝炎、肿瘤等继发因素，经临床诊断为 IMN;③干预措施：在联合激素和支持治疗的基础上，各组使用不同免疫抑制剂（包括 LEF、CsA、CTX 和 Tac）;④测定指标包括主要结局指标（完全缓解率 CR 和总缓解率 TR）和次要结局指标（发生肝酶异常、白细胞减少和消化道反应）。

1.3文献排除标准

①文献综述、摘要、动物实验等非临床研究;

②未提供明确测定指标数据或信息不完整的研究;

③随访时间<6个月的文献，④若出现报告数据重复发表的文献，选择最全面的研究;⑤Jadad评分<3分。

1.4纳入文献数据提取及质量评价

由两位研究者对纳入文献进行筛选和数据提取，提取内容包括：作者，发表年份，纳入对象的基线资料（如样本量、年龄、性别、采取的干预措施等）。根据 Cochrane Handbook 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具对文献进行质量评价。

1.5统计学方法

采用 Stata 15.0软件进行统计分析并绘制网状关系图，效应量由比值比 OR 及其95%CI 衡量。网状 meta 分析采用Wingbugs 14.3在贝叶斯分析框架下执行，每个模型采用3条马尔科夫链设定初始值，迭代次数设置为100000次，采用前25000次退火消除初值的影响。使用节点拆分法来测试不一致性，若ns.P>0.05，则认为模型中直接和混合比较结果一致。将Winbugs结果导入 Stata 15.0绘制倒三角图和累积曲线下面积（SUCRA），干预措施的 SUCRA 值越大，提示该类型方案疗效越好或发生不良反应可能性更小。最后绘制漏斗图判断有无发表偏倚。

2结果

2.1文献筛选流程及结果

最初从电子数据库共检索2462篇相关文章，在初筛排除重复、动物实验、综述等共计2081篇文章后，对全文进行调阅审查排除不符合纳入标准的文章，最终纳入27篇[8-34]RCT。见图1。

2.2纳入的研究基本特征和质量评价

纳入的27篇 RCT 包括中文20篇、英文7篇，包括1641例 IMN 患者。纳入研究的基本特征及Jadad评分见表1，共涉及四种治疗方案：LEF、LEF+CsA、Tac、CTX。四种治疗方案的网状关系见图2。

2.3网状meta分析结果

2.3.1缓解率随访6个月LEF+CsA组的完全缓解率（CR6）高于 CTX 组;Tac 组高于 LEF 组或 CTX 组;四种干预措施的疗效根据 SUCRA 由优到劣排序为：LEF+CsA、Tac、LEF、CTX。随访6个月 Tac 组和LEF+CsA组的总缓解率（TR6）高于 LEF 组或 CTX 组;四种干预措施的疗效由优到劣排序为：LEF+CsA、Tac、LEF、CTX。随访12个月的完全缓解率（CR12）和总缓解率（TR12）在各治疗组之间差异均无统计学意义。见表2。不同干预措施疗效及安全性的 SUCRA 值见表3。

2.3.2不良反应①在均联合激素的前提下，CTX 组发生肝酶异常的概率高于 Tac 组;四种治疗方案发生肝酶异常的概率根据 SUCRA 由低到高排序为： Tac、LEF+CsA、LEF、CTX。②CTX 组发生白细胞减少的概率高于 LEF 组或 Tac 组;其概率由低到高排序为： Tac、LEF、LEF+CsA、CTX。③ CTX 组发生消化道反应的概率高于 LEF 组;其概率由低到高排序为： LEF、Tac、CTX。

2.3.3一致性检验及发表偏倚一致性模型显示，除外消化道反应组，其余组直接与间接比较结果ns.P>0.05，提示一致性良好，见表2。除外 CR6和 CR12外，其余研究基本均匀分布在垂直线两侧，提示没有明显的发表偏倚，见图3。

3讨论

IMN 由于其多变的自然病程和预后，在免疫抑制方案的选择上一直存在争议。近年来，国内外有不少研究认为 LEF 是治疗 IMN 很有潜力的药物[7];但目前对于包含 LEF 的两种以上治疗方案的优劣比较并没有确切证据。基于此，本研究采用网状元分析方法来弥补传统分析的不足。结果表明，在激素联合支持治疗的基础上，随访6个月LEF+CsA的完全缓解率和总缓解率均高于单独使用 CTX 或 LEF;在总缓解率方面，LEF+CsA疗效与 Tac 相当。但随访12个月，Tac 或LEF+CsA未体现出明显优势。在安全性方面，LEF 发生胃肠道不良反应概率最低。本研究结果提示，激素联合 LEF 及CsA的小剂量多靶点治疗方案在6个月时的疗效高于传统治疗方案，而此方案发生肝酶异常和白细胞减少的概率仅次于 Tac，这与李俊叶[20]的研究结果一致。

LEF 是一种低毒性的异噁唑类免疫调节药物，主要通过抑制二氢叶酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性来控制自身免疫性疾病的进展，通过阻止 T、B 淋巴细胞的增殖和活化，阻断免疫产物及复合物的生成及其在肾小球的沉积[35]。CsA属于 CNIs，免疫抑制效力较强，可直接保护肾小球滤过屏障的稳定性而降低蛋白尿，早期通过遏制白介素-2基因转录，选择性抑制 T 淋巴细胞及依赖 T 辅助细胞的 B 淋巴细胞的增殖和扩散[36];但其大剂量使用存在肾毒性等较多副作用，需长期监测血药浓度，且价格昂贵，维持治疗困难[37]。近年来小剂量多药联合治疗肾病综合征是一个研究热点，本研究结果显示：激素联合 LEF 及CsA小剂量多靶点治疗 IMN 是一种很有潜力的方案，其机制可能是：① LEF 和CsA作用于不同的转录位点，协同从多靶点阻断炎症因子破坏肾脏组织，减轻免疫复合物的沉积，改善尿蛋白水平;②多药联合作用于多个靶点，使患者不易产生耐药性;③减轻激素、CsA等药物的剂量可以减少药物累积剂量带来的不良反应[38]，提高患者的临床依从性;④CsA降低蛋白尿的同时对肾脏足细胞有直接保护作用，可减少肾脏的损伤。此外，本研究发现，LEF 联合激素治疗 IMN 比 CTX 疗效和安全性更高，这与 Guo 等[34]研究结果一致，提示当患者有肝功及造血功能异常、胃肠道基础疾病而不能耐受 CTX 时，可考虑使用 LEF。

本研究存在以下局限性：①纳入与 LEF 有关的 RCT 多为国内研究，可能存在选择偏倚;②不同研究的纳入对象、药物干預方案及结局指标定义标准不完全一致，可能会使研究结果存在异质性;③大多数研究未报道盲法和分配隐藏的方法，可能产生信息偏倚;④部分结局指标无法进行直接和间接比较结果的不一致性检验，影响结论准确性。

综上所述，当前证据表明，在联合激素治疗基础上， LEF 治疗 IMN 的疗效优于 CTX; LEF 联合CsA是一种很有前途的替代治疗方案，其潜力未来仍需更多高质量研究予以探究。

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（收稿日期：2021-07-20）