二黄益肾汤治疗2－4期慢性肾脏病气虚湿瘀证临床研究*

董彬，黄秀贞，刘志华，李颖，王祥生，王建明

济宁市中医院，山东 济宁 272037

肾脏纤维化以细胞外基质在细胞外的聚积为病理表现，致肾小球、肾小管间质功能丧失，最终导致患者肾脏功能不可逆的损伤［1］。延缓并改善肾纤维化对防治终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）具有重要意义［2］。本研究发现，二黄益肾汤在提高患者生活质量、延长生存期、延缓肾功能进展及肾脏纤维化等方面具有优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有2－4期慢性肾脏病（chronnic kidney disease，CKD）气虚湿瘀证病例均为2018年2月至2019年2月济宁市中医院肾内科门诊和住院患者，共120例，中医辨证均为气虚湿瘀证，随机分为对照组和治疗组各60例。对照组男38例，女22例；年龄18～75（40.8±9.9）岁；病程（32.0±11.0）月。治疗组男35例，女25例；年龄16～73岁（42.1±10.9）岁；病程（30.1±10.2）月。两组患者病程、年龄等资料比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准符合2－4期CKD诊断标准［3］。中医证候标准［4］参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年）中气虚湿瘀证标准：①主症：腰膝酸软，倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆；②次症：脘腹胀满，面色晦暗，肢体困重；③舌象：舌淡有齿痕，苔白腻；或舌质紫黯或有瘀点、瘀斑，脉涩，具备主症3项，次症3项以上，参照舌苔脉象可确定诊断。

1.3 病例纳入标准①符合诊断标准；②年龄18～75岁；③配合研究。

1.4 病例排除标准①合并严重原发性疾病；②血肌酐大于707μmol·L－1或肾脏替代患者；③妊娠、哺乳期妇女。

1.5 治疗方法常规治疗：嘱患者适量运动，避免劳累及感冒，低盐低脂饮食，蛋白质每日摄入量为0.4～0.6 g·kg－1·d－1，血压高者积极控制血压，血脂高者服用降脂药物。

1.5.1 对照组 在常规治疗的基础上加用尿毒清颗粒（国药准字Z20073256），温水冲服，每日4次。

1.5.2 治疗组 在常规治疗的基础上加用二黄益肾汤口服，药物组成：黄芪15 g，大黄10 g，麸炒白术15 g，白花蛇舌草20 g，淫羊藿15 g，六月雪30 g，莪术15 g，石韦40 g，丹参40 g，砂仁12 g。日1剂，水煎400 mL，分2次温服。

两组均以3个月为1个疗程，1个疗程后判定疗效。

1.6 观察指标分别于治疗前后检测肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin－C、Cys）、基质金属蛋白酶抑制剂－1（matrix metalloproteinase inhibitor－1，CTIMP－1）、转化生长因子－β1（transforming growth factor－β1，TGF－β1）、Ⅳ型胶原（collagen IV，CⅣ）、肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、C反应蛋白（c－reactive protein，CRP）等指标。主要症状评价：对倦怠乏力、腰膝酸软、食少纳呆、恶心、呕吐、大便干结、夜尿清长、水肿、舌、脉象等进行观察。

1.7 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［4］，缓解：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分较治疗前下降≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分较治疗前下降≥70%但＜95%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分较治疗前下降≥30%但＜70%；无效：未达到上述标准。

有效率＝（缓解＋显效＋有效）／n×100%

1.8 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行数据分析，组内计量资料比较采用配对t检验，组间计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验，不服从正态分布用秩和检验。等级资料分析比较用Ridit分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾脏病患者临床疗效比较对照组和治疗组有效率分别为86.7%和95.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组CKD患者临床疗效比较 例

2.2 两组CKD患者治疗前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比较两组患者治疗前eGFR、BUN、Scr、CysC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组CKD患者治疗前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比较 （±s）

表2 两组CKD患者治疗前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 时间 eGFR（mL·min－1） Scr（c／μmol·L－1） BUN（c／mmol·L－1） CysC（ρ／mg·L－1）对照组 60 治疗前 26.30±1.20 495.56±60.74 25.80±5.64 8.33±1.25 60 治疗后 35.62±1.35* 450.13±59.62* 21.49±4.96* 6.23±1.26*治疗组 60 治疗前 34.25±1.23 487.02±62.54 25.67±4.98 9.71±1.23 60 治疗后 40.35±1.27*＃ 401.87±61.22*＃ 14.36±6.50*＃ 5.25±1.75*＃

2.3 两组CKD患者治疗前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比较两组患者治疗前TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组CKD患者治疗前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比较 （±s）

表3 两组CKD患者治疗前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 时间TGF－β1（ρ／μg·L－1）CIV（ρ／μg·L－1）TIMP－1（ρ／μg·L－1）IL－6（ρ／ng·L－1） CRP（ρ／mg·L－1）TNF－α（ρ／μg·L－1）对照组60治疗前 499.70±61.69 23.68±5.55 8.11±1.33 191.44±6 6.31 10.45±4.23 8.92±1.51 60治疗后 452.13±54.62* 20.88±4.86* 6.20±1.25* 145.48±59.21* 8.11±5.23* 6.22±1.65*治疗组60治疗前 494.92±70.81 22.67±5.78 9.51±1.26 199.76±64.23 12.56±5.46 9.33±1.22 60治疗后 411.87±54.51*＃ 17.32±6.54*＃ 5.15±1.75*＃ 123.45±53.21*＃ 9.27±6.41*＃ 5.34±1.58*＃

2.4 两组CKD患者治疗前后中医证候积分比较

两组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后各症状积分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组CKD患者治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

表4 两组CKD患者治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 时间 腰膝酸软 倦怠乏力 气短懒言 食少纳呆 脘腹胀满 恶心呕吐 面色晦暗 肢体困重 舌黯苔白腻脉涩对照组 60治疗前 6.25±0.15 6.03±0.22 4.35±0.28 6.27±0.28 4.74±0.21 5.78±0.21 4.06±0.26 4.89±0.27 6.78±0.23 60治疗后 5.62±0.17* 5.78±0.18* 3.68±0.27* 5.67±0.13* 3.56±0.23* 4.98±0.29* 3.78±0.21* 3.69±0.23* 5.81±0.24*治疗组 60治疗前 6.12±0.20 5.98±0.27 3.17±0.20 5.12±0.25 4.89±0.32 5.34±0.13 4.03±0.15 4.76±0.25 6.35±0.19 60治疗后 5.15±0.10*＃5.23±0.21*＃4.67±0.11*＃6.56±0.24*＃3.12±0.28*＃4.13±0.20*＃3.32±0.26*＃3.10±0.25*＃5.23±0.21*

2.5 两组CKD患者治疗前后不良反应比较连续治疗3个月后，两组患者血常规、肝功能、心电图未见明显异常。

3 讨论

肾脏纤维化是慢性肾脏病的共有特征之一，以大量肌纤维母细胞的浸润和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度沉积为主要特征，可导致肾功能的持续恶化，最终进入ESRD［5－8］。其中TIMP－1、TGF－β1 CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均为肾脏纤维化的评估指标。TGF－β1对ECM的合成、创伤的修复、免疫功能等有着重要的调节作用。同时也是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号传导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡。TIMP－1与肾脏纤维化中血管重塑有明显关系［9－10］。因此，积极有效降低TGF－β1、TIMP－1等指标的过度表达可以改善ECM的过度堆积，减少ECM相关蛋白在肾脏中的过度堆积，进而改善肾脏纤维化。

中医学无肾脏纤维化的中医病名，根据其相关临床表现，可将本病归于“虚劳”“关格”“水肿”等范畴。患者久病体虚，脾肾功能亏损，湿浊、瘀毒内生，多表现为虚实夹杂。治以补益脾肾、利湿泄浊，活血化瘀。

二黄益肾汤中黄芪益气健脾，大黄通腑泄浊，大黄配黄芪泄中兼补，祛邪不伤正，共为君药。黄芪配淫羊藿温补肾阳，丹参活血化瘀通络，莪术破血行气，气行则血行，两药与大黄合用，共奏活血化瘀之效，共为臣药。加用白花蛇舌草、石韦、六月雪，补中有泻，补而不滞，共奏清热利湿、利尿通淋排毒之功。既可以清利肾脏之湿毒浊邪，又制约黄芪燥烈之性，共为佐药。麸炒白术健脾益气、砂仁理气开胃，防止病久脾胃运化失职，共为使药。诸药合用，健脾祛湿，利湿化浊，活血化瘀。

本研究结果显示，两组患者治疗后TIMP－1、TGF－β1、CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均明显改善，且治疗组改善更明显，证明二黄益肾汤可改善CKD患者肾脏纤维化指标。治疗后，治疗组和对照组有效率分别为95.0%和86.7%，治疗组疗效优于对照组。