水肿体积 MMP-9 NSE与基底节脑出血外侧裂入路手术疗效的关系及预后预测价值

王海波，游文良

(延安大学咸阳医院神经外科，陕西 咸阳 712000)

自发性脑出血是促进脑血管疾病，其发病率占全部脑卒中的10%～15%，急性期病死率高达30%～40%[1]。脑出血以基底节区出血最为常见，临床多项研究证实，外侧裂入路手术是治疗基底节脑出血的最佳手术入路选择，可获得良好疗效[2,3]。《脑出血后脑水肿管理专家共识》[4]明确指出，脑水肿是导致脑出血后“二次脑损伤”的最重要原因，加强脑出血后脑水肿管理对提高脑出血后脑水肿救治效果具有重要意义。此外，基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase - 9，MMP-9)、神经元特异性烯醇化酶(Neuronal-specific enolase，NSE)被证实在脑出血患者血清中明显升高，可反映患者的病情变化及神经功能缺损程度[5]。但水肿体积、血清MMP-9、NSE与基底节脑出血外侧裂入路手术疗效的关系尚无研究报道，本研究尝试对此进行探究，并分析各指标预测患者预后价值。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2019年5月至2020年8月我院收治的150例基底节脑出血患者作为研究对象，其中女53例，男97例；年龄44～75岁，平均(59.38±6.98)岁。纳入标准：①符合自发性脑出血诊断标准[6]，经头颅CT检查明确为基底节区出血；②发病至手术时间≤6h；③首次发病；④无脑梗死病史、头部严重创伤史及手术史；⑤患者及家属知晓本研究，已签署同意书。排除标准：①入院时深昏迷患者；②继发性脑出血患者；③恶性肿瘤患者；④血液系统疾病患者；⑤潜在动脉瘤或血管畸形患者；⑥严重感染性疾病患者；⑦自身免疫性疾病患者；⑧严重营养不良或过度肥胖患者；⑨伴有其他脏器功能损伤者。

1.2方法:外侧裂入路手术方法：患者取仰卧位，头偏向健侧，常规行气管插管全麻，麻醉起效后于患侧常规行额颞开颅，切开硬脑膜，暴露外侧裂，于外侧裂锐性分离蛛网膜，经外侧裂池释放脑脊液，以侧裂点自然间隙为中心将外侧裂分离(注意保护额颞叶)，随后向两侧牵拉额颞叶，将岛叶切开后进入血肿腔，采用吸引器尽量将血肿抽吸干净，若存在活动性出血，可行电凝止血，并将止血材料覆盖于血肿腔，减张水密缝合硬脑膜，常规留置引流管，缝合切口。所有患者手术均由同一组医生完成。指标测定方法：分别于治疗前、治疗后当天采集患者外周静脉血3mL，以3500r/min转速、10cm半径离心处理5min，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清MMP-9水平，试剂盒均购自上海酶联实业有限公司，采用时间分辨免疫荧光法检测血清NSE水平，试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司，检测操作均由专业检测师严格按照试剂盒说明书完成。并于治疗前、治疗后当天行头颅CT检查，采用Brilliance 64排螺旋CT机(购自荷兰皇家飞利浦电子公司)，测定血肿体积，形状规则的血肿体积采用多田氏公式计算，血肿体积=A(血肿最大层面最大直径)×B(血肿最大层面中与A垂直的直径)×C(血肿出现的层面数×层宽)×π/6；形状不规则的血肿体积，采用血肿体积=0.33×A×B×C方法计算，总病灶体积(包括血肿及水肿体积)同样采取上述方法计算，血肿周围相对水肿体积(relative Perihermatomal edema volume，rPHE)=(总病灶体积-血肿体积)/血肿体积。

1.3观察指标:①统计手术治疗效果，比较两组临床资料、治疗前后rPHE及血清MMP-9、NSE水平，临床资料包括年龄、性别、体质量指数(Body mass index，BMI)、吸烟史、饮酒史、合并症(糖尿病、高脂血症、冠心病)、治疗前神经功能、血肿体积、发病至手术时间、手术时间。治疗后当天评估疗效，评估标准[7]：有效：血肿清除率、骨瓣复位率>75%，意识清晰，肢体功能恢复良好，或有轻度肢体功能障碍；无效：血肿清除率、骨瓣复位率均≤75%，有认知功能和肢体功能障碍；将有效患者纳入有效组，无效患者纳入无效组。BMI评估：低于18.5kg/m2为过轻，18.5～23.9kg/m2为正常，24.0～27.9kg/m2为过重，28.0～32.0kg/m2为肥胖，高于32kg/m2非常肥胖。本研究采用的饮酒定义为：每日饮白酒≥2两或啤酒≥2瓶，每周饮酒≥1次；吸烟定义为：每天抽烟≥1支，连续吸烟时间>6月。采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[8]评估治疗前神经功能，分值0～42分，得分越高表示神经功能越差。②分析治疗前rPHE、血清MMP-9、NSE与患者神经功能(NHISS评分)的相关性。③分析手术疗效的影响因素。④治疗后随访3个月，统计患者预后情况，采用Rankin修订量表评分(menopause Rating Scale，mRS)[9]评估预后，mRS分值范围0～6分，分值越高表示预后越差，mRS评分<3分为预后良好，≥3分为预后不良，比较不同预后患者手术治疗后rPHE及血清MMP-9、NSE水平。⑤分析手术治疗后rPHE、血清MMP-9、NSE预测患者预后的价值。

1.4统计学方法:数据处理采用SPSS22.0软件，计数资料以例数描述，采用χ2检验，等级资料行Ridit检验，计量资料以平均数±标准差描述，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关系数模型，通过Logistic进行多因素回归分析，预测效能分析采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲线，获取曲线下面积(Area under the curve，AUC)、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，不同预测方案间曲线下面积比较采用DeLong检验，均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床资料、rPHE及血清MMP-9、NSE水平:本组共150例基底节脑出血患者，经外侧裂入路手术治疗后，有效组患者127例，无效组患者23例。经t检验，两组治疗前NIHSS评分、血肿体积、治疗前后rPHE及血清MMP-9、NSE水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料 rPHE及血清MMP-9 NSE水平比较

图1 rPHE与NHISS评分的相关性

图2 血清MMP-9与NHISS评分的相关性

图3 血清NSE与NHISS评分的相关性

2.2rPHE、血清MMP-9、NSE与NHISS评分的相关性:经Pearson相关性分析显示，治疗前rPHE与基底节脑出血患者NHISS评分呈负相关，血清MMP-9、NSE水平与NHISS评分呈正相关(r=-0.635、0.560、0.534，P<0.05)。见图1～3。

2.3手术疗效的影响因素:以基底节脑出血患者外侧裂入路手术治疗效果为因变量(有效赋值0，无效赋值1)，将治疗前NIHSS评分、血肿体积、rPHE及血清MMP-9、NSE水平作为自变量，纳入Logistic回归模型分析，结果显示，NIHSS评分≥均值患者外侧裂入路手术治疗效果为无效的风险可能是NIHSS评分<均值患者的4.403倍，血肿体积≥均值患者外侧裂入路手术治疗效果为无效的风险可能是血肿体积<均值患者的5.496倍，rPHE≥均值患者外侧裂入路手术治疗效果为无效的风险可能是rPHE<均值患者的0.471倍，血清MMP-9≥均值患者外侧裂入路手术治疗效果为无效的风险可能是血清MMP-9<均值患者的3.568倍，血清NSE≥均值患者外侧裂入路手术治疗效果为无效的风险可能是血清NSE<均值患者的3.423倍(P<0.05)。见表2。

表2 基底节脑出血患者外侧裂入路手术治疗效果的影响因素分析

2.4不同预后患者手术治疗后rPHE及血清MMP-9、NSE水平:治疗后随访3个月，预后良好患者120例，预后不良患者30例。经t检验，预后良好患者手术治疗后rPHE较预后不良患者高，血清MMP-9、NSE水平较预后不良患者低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后患者手术治疗后rPHE及血清MMP-9 NSE水平比较

2.5rPHE及血清MMP-9、NSE预测预后的价值:不同预后患者手术治疗后rPHE及血清MMP-9、NSE水平，绘制各指标预测患者预后的ROC曲线，结果显示，手术治疗后rPHE、血清MMP-9、NSE预测预后的AUC均>0.7，其中血清NSE预测的AUC最大，为0.822，最佳预测敏感度、特异度分别为76.67%、83.33%。见表4、图4。

表4 手术治疗后rPHE及血清MMP-9 NSE水平预测预后的价值分析

图4 手术治疗后rPHE及血清MMP-9、NSE水平预测预后的ROC曲线

3 讨 论

rPHE是血肿周围绝对水肿体积与血肿体积的比值，能更准确反映血肿周围水肿体积与血肿的关系[10]。本研究通过对比分析，发现提示rPHE变化可能与患者神经功能缺损程度及外侧裂入路手术疗效有关。国内相关研究显示，rPHE是基底节区脑出血患者预后的独立保护因素[11]。一定程度上支持本研究结果。血肿周围水肿的形成主要继发于血肿扩大致血-脑屏障破坏，在基底节脑出血发病早期，血肿逐渐增加，对血脑屏障的损害随之加重，受渗透压改变的影响，血浆逐渐渗透到组织间隙，导致血肿周围水肿的出现，扩大的血肿可能模糊了围绕在周边的水肿的轮廓，测得的绝对水肿体积越大，意味着有越小的血肿扩大，即rPHE越大血肿体积越小，血肿体积越小，对神经细胞的损伤程度越低，越能获得更佳手术治疗效果。

本研究发现，血清MMP-9、NSE水平不仅能反映患者神经功能缺损程度，还与手术疗效显著相关。MMP-9是基质金属蛋白酶家族的主要成员，其被证实是一种炎症反应的下游产物，具有促进胶原纤维分解的作用，为细胞炎症性因子的扩散提供基础，其水平升高可加剧神经鞘膜组织损伤及神经电冲动传递完整性破坏[12]。NSE是一种二聚体酶，主要表达于神经纤维线粒体或神经元细胞膜内，脑出血可破坏脑细胞膜及神经纤维膜的完整性，导致大量NSE被释放，并透过受损血脑屏障进入血液系统，其水平升高提示神经细胞受损加重，是反映脑组织实质性损伤的敏感性指标[13]。由此可见，血清MMP-9、NSE水平越高，脑出血导致的脑组织损伤越严重，患者神经功能越差，越难取得理想治疗效果。且rPHE、血清MMP-9、NSE水平与患者NHISS评分间均存在良好线性关系，提示三指标可能相互影响，共同参与神经功能缺损的进展。

本研究进一步采用ROC曲线分析，发现手术治疗后rPHE、血清MMP-9、NSE在预测患者预后方面均具有良好效能，其中血清NSE预测的AUC最大，可为临床判断患者疾病转归情况提高更准确数据参考。笔者认为，rPHE主要从形态学方面反映基底节脑出血病理变化情况，而MMP-9、NSE可从分子生物学方面反映患者病理变化，且MMP-9与NSE的病理生理机制存在一定差异，其中MMP-9主要反映炎症方面变化，而NSE可直接反映脑细胞膜及神经纤维膜损伤情况，相比较而言，NSE能更准确、更直接反映基底节脑出血患者病理生理变化，因此其预测患者预后的效能最佳。

综上可知，rPHE、血清MMP-9、NSE均为基底节脑出血外侧裂入路手术的疗效的影响因素，术后早期明确各指标水平可辅助临床预测患者预后，具有较高临床应用价值。