低分子肝素诱导的血小板减少合并血栓加重和消化道出血1例*

张 渊，叶林虎

(毕节市第一人民医院药剂科，贵州 毕节 551700)

肝素诱导的血小板减少症(HIT)是在应用肝素或低分子肝素抗凝治疗过程中出现的一种罕见的可能危及生命的严重不良反应，发生率为0.1%～5.0%[1]。HIT的主要临床表现为血小板计数降低，可引发静脉、动脉血栓形成，严重者甚至会死亡。在HIT中，约50%的患者合并血栓形成，即肝素诱导的血小板减少性血栓栓塞症(HITT)[2]。血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因。本文报道了1例低分子肝素诱导的血小板减少合并血栓加重和消化道出血致死病例，以期引起临床重视。

1 临床资料

患者，女，85岁，因“发现双下肢水肿1 d，伴咳嗽、咳痰，言语不清2 h”于2020年7月6日入本院。患者家属诉入院当天上午发现患者双下肢水肿，并伴有咳嗽、咳痰，无畏寒发热，无胸痛及肩背部疼痛。入院当天下午2:00左右出现言语不清伴伸舌右偏，遂入本院急症科治疗。体格检查示：体温36.7 ℃，心率165次/分，呼吸18次/分，血压140/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，精神一般，全身皮肤黏膜无黄染、紫绀、出血点、皮疹，无肝掌、蜘蛛痣；心房颤动心律，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，未闻及额外心音及心包摩擦音，无短绌脉、奇脉，大动脉处未闻及杂音，余情况无特殊。心电图示：极速型心房颤动，ST段改变。胸部CT平扫示：两肺炎症及胸腔积液。临床诊断为心房颤动，脑卒中，肺炎，胸腔积液，2型糖尿病。

患者入院后分别予以头孢地嗪钠、疏血通、呋塞米、去乙酰毛花苷进行抗感染、改善循环、利尿、控制心率，同时皮下注射依诺肝素(批号：20200304，0.4 毫升/支)4 000 AXaIU进行抗凝治疗。生物化学检查结果示：肾、功能正常，电解质正常，血浆凝血酶原时间17.9 s，国际化标准比值1.53 s，纤维蛋白(原)降解产物58.70 μg/mL，血浆D-D二聚体12.26 μg/mL，血浆抗凝血酶Ⅲ活性65.8%。血常规示：淋巴细胞百分比14.7%，中性粒细胞百分比76.3%，血小板计数181×109/L，超敏C反应蛋白10.62 mg/L。CT示：右侧丘脑、右侧小脑半球及左侧基底节区脑梗死，部分陈旧性。磁共振成像检查示：双侧额顶枕叶缺血性脑改变；老年性脑改变；右侧筛窦炎。

2020年7月7日，患者由急诊科转入心血管内科后继续抗感染、抗凝治疗，并改用注射用托拉塞米利尿，盐酸左氧氟沙星氯化钠联合头孢地嗪钠抗感染，乙酰谷酰胺、烟酰胺营养心肌，奥美拉唑钠护胃。复查示：总胆红素24.5 μmol/L，结合(直接)胆红素9.9 μmol/L，未结合(间接)胆红素14.6 μmol/L，清蛋白30.6 g/L，碱性磷酸酶233.0 U/L，乳酸脱氢酶308.0 U/L，胆碱酯酶5 006.0 U/L，前清蛋白5.4 mg/L，清蛋白/球蛋白0.78。2020年7月9日，患者言语不清伴饮水呛咳，咳嗽、咳痰较入院前好转，无畏寒发热等，饮食睡眠可，大小便如常。查体：心率170次/分，血压125/70 mm Hg。当天13:30出现呕吐咖啡色样胃内容物2次，血压下降至85/58 mm Hg。急查凝血功能和血常规，并采取抑酸止血、补液扩容、输注悬浮红细胞、维持血压等抢救措施。凝血功能示：血浆凝血酶原时间40.6 s，国际化标准比值3.72 s，部分活化凝血酶原时间53.9 s，血浆纤维蛋白降解原0.63 g/L,纤维蛋白(原)降解产物107.7 μg/mL,血浆D-D二聚体40.34 μg/mL,血浆抗凝血酶Ⅲ活性36.9%。血常规示：白细胞计数12.46×109/L，中性粒细胞计数9.61×109/L，中性粒细胞百分比77.1%，淋巴细胞百分比11.3%，血小板计数89×109/L，平均血小板体积13.7 fL，血小板压积0.120%，血小板分布宽度21.8 fL，超敏C反应蛋白7.23 mg/L。次日04:00，患者心电监测示心率呈进行性下降，未触及颈动脉搏动，双侧瞳孔散大，家属表示放弃抢救，患者于04:08停止心跳，临床宣告死亡。

患者入院第3天血小板减少，纤维蛋白(原)降解产物、血浆D-D二聚体较入院当天明显升高，提示血栓加重、消化道出血，排除其他药物引起不良反应。临床药师认为，血小板减少合并血栓加重和消化道出血不能排除由低分子肝素不良反应引起。

2 讨 论

HIT定义为血小板计数在肝素使用几天内突然下降(血小板计数小于100 000/L或下降超过50%)。按照发病机制及临床特点，HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型HIT最常见的，属非免疫介导反应，由肝素对血小板直接影响造成，主要发生在初次使用肝素治疗后2 d内，可能表现为血小板计数轻微减少；Ⅱ型HIT属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5～14 d内，血小板计数通常低于30×109～55×109/L，或下降超过50%，可致血栓栓塞性并发症[3-4]。血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因[5]。患者入院当天查血小板计数为181×109/L，第3天下降至89×109/L。医生排除可能的疾病因素，如脓毒血症、多器官功能衰竭、血小板减少性紫癜等，考虑为药物因素所致HIT。依据《肝素诱导血小板减少中国专家共识(2017)》“4Ts标准”(血小板下降的程度、血小板下降与肝素应用的时间关系、有无新发血栓形成及是否有其他原因可以解释的血小板下降)[6]，患者总评分为6分，因此诊断为高度怀疑的HIT。与入院当天比较，患者入院第3天纤维蛋白(原)降解产物由58.70 μg/mL升至107.7 μg/mL,血浆D-D二聚体由12.26 μg/mL升至40.34 μg/mL，因此进一步怀疑为HITT。

低分子肝素由普通肝素通过亚硝基分解、纯化而成，主要通过抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子ⅹa和凝血酶发挥抗凝活性。使用低分子肝素后发生大出血的概率约为3.1%，并可能引起低血压、休克等血流动力学异常，在高剂量及年龄较大和(或)肾功能不全患者中发生率更高[7-9]。本例患者应用低分子肝素后第3天出现消化道出血，时间上有较强相关性，患者血浆凝血酶原时间、国际化标准比值、部分活化凝血酶原时间、血浆纤维蛋白降解原水平较入院当天显著升高。考虑低分子肝素引起消化道出血可能。

本例患者治疗期间出现HITT和消化道出血，临床药师积极协助医生排查血小板减少和血栓形成可能原因，最终高度怀疑为低分子肝素诱导的血小板减少合并血栓加重和消化道出血可能。