血清降钙素原和C反应蛋白与多发性骨髓瘤患者化疗后粒细胞缺乏伴感染的关联性*

史丽君 邓明洪 马中锐 余霞 姜薇

(成都市第五人民医院 1.血液科，2.老年科，3.心身医学科，四川 成都 610000)

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种以多克隆浆细胞在骨髓中无限增殖扩散为特点的恶性血液系统疾病，典型表现为骨髓中单克隆浆细胞浸润、血清和/或尿液中存在大量单克隆免疫球蛋白和/或轻链。近年来MM发病率逐渐增高，已成为全球第二高发血液肿瘤[1-2]。多数MM患者免疫功能受到严重影响和损害，肿瘤自身也会影响机体的免疫防御功能，同时MM的治疗以联合化疗为主，化疗也会对其免疫功能造成干扰[3]。中性粒细胞缺乏是化疗中最为常见的不良反应，50%～80%的此类患者合并感染，而严重感染已经成为患者死亡的主要原因之一[4]。因此，在MM患者化疗进程中不仅需要监测其骨髓抑制情况，还需要寻求可靠指标以预测患者发生感染的风险，为制定治疗计划提供参考。C反应蛋白(CRP)对于全身炎症反应和感染具有重要的评估价值，在机体受到感染时其水平可明显升高[5]，但CRP单独预测感染发现仍具有一定局限性。而血清降钙素原(PCT)作为降钙素前肽，正常情况下PCT极限水平极低，当机体发生炎症反应或感染时其水平可增加至成百上千倍[6]，具有较高灵敏性。基于此，本研究回顾性分析120例MM患者临床资料，以探究血清PCT和CRP水平与MM患者化疗后粒细胞缺乏伴感染的关联性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年3月～2020年4月我院收治的120例多发性骨髓瘤患者临床资料。根据是否合并感染分为感染组(n=64)和未感染组(n=56)。纳入标准：①参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》诊断标准[7]。②年龄>18岁。③同意 接受化疗治疗者。④化疗后中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数低于0.5×109/L)。⑤临床资料完整。排除标准：①合并心脑肝肾等脏器功能障碍者。②合并其他血液系统疾病者。③入院前已发生感染者。④接受其他抗癌治疗者。本研究经我院伦理委员会审核、同意。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法 所有患者均接受硼替佐米+地塞米松化疗，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)静脉注射(第1、4、8、11天)；地塞米松20 mg/d静脉注射(第1、2、4、5、8、9、11、12天)。所有患者均分别接受1～6个疗程治疗，然后以沙利度胺100 mg/d,口服，维持治疗。

1.2.2 检测方法 于化疗前、后粒细胞缺乏期感染第1 天时(未感染组于同期统一)采集外周静脉血标本，3000 r/min离心10 min,收集上清液保存待测。免疫比浊法测定CRP水平，电化学发光法测定PCT水平(试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供)。

1.3 观察指标 比较两组化疗前、化疗后粒细胞缺乏期实验室指标水平(PCT、CRP)，分析各实验室指标单独及联合诊断粒细胞缺乏期感染的效能，分析影响感染发生的因素。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 感染组：男37例，女27例；年龄47～70岁，平均年龄(58.29±6.90)岁；疾病分期：1A 5例、2A 12例、3A 29例、3B 18例。未感染组：男32例、女24例；年龄45～70岁、平均年龄(58.83±6.23)岁；疾病分期：1A 3例、2A 9例、3A 30例、3B 14例。两组性别、年龄、疾病分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组化疗前后实验室相关指标比较 化疗前，感染组和未感染组PCT、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，粒细胞缺乏期感染组PCT、CRP水平均高于未感染组 (P<0.05)。见表1。

表1 两组化疗前后实验室指标水平比较Table 1 Comparison of laboratory indicators levels between the two groups before and after chemotherapy

2.3 实验室指标诊断粒细胞缺乏期感染的ROC曲线 以患者临床症状体征、实验室检查、影像学检查、病原菌分离等临床资料联合诊断分析作为感染金标准，绘制ROC曲线显示：PCT、CRP和联合方案均是诊断粒细胞缺乏期感染的有效指标 (P<0.05)，联合诊断ROC曲线下面积(AUC)最大。见表2、图1。

表2 实验室指标诊断粒细胞缺乏期感染的ROC曲线Table 2 ROC curves of laboratory indicators for diagnosis of infection during agranulocytosis period

图1 实验室指标单独及联合诊断粒缺期感染的ROC曲线Figure 1 ROC curves of laboratory indicators alone and in combination om the diagnosis of infection during agranulocytosis period

2.4 感染组与未感染组相关因素比较 与未感染组比较，感染组住院时间更长 (P<0.05)，白细胞最低计数<0.8×109者占比更高 (P<0.05)，中性粒细胞最低值更低和血小板最低值更高 (P<0.05)。见表3。

表3 感染组与未感染组相关因素比较Table 3 Comparison of related factors between infected patients and uninfected patients

3 讨论

李荣等[8]学者的研究显示，MM患者院内感染发生率为35.1%，感染率相对高，影响患者预后情况。有文献指出，MM患者粒缺期感染缺乏特征性的临床表现，主要以发热为主，但化疗期间导致患者发热的因素复杂，易漏诊误诊[9]。血清学指标检测方便快捷，已有部分研究显示，血清学指标在预测和辅助感染诊断方面效果良好[10]。郑伟荣等[11]的研究表明，PCT、CRP诊断儿童化疗继发粒缺并感染均效能良好，AUC分别为0.96和0.97。徐璐等[12]的研究则表明，PCT诊断急性白血病化疗后感染的AUC为0.801。周阳春等[13]也得出相近结论，并表明PCT联合CRP诊断化疗后粒缺期合并感染的AUC更高，更有利于提高诊断价值。一方面，各研究纳入研究对象不同，且研究结论也存在一定差异；另一方面，需更多研究为确定血清学指标诊断临界值提供参考，故本研究就此展开分析。

本研究中主要化疗方案是硼替佐米+地塞米松+沙利度胺，有研究显示硼替佐米方案能显著改善新诊断MM患者生存期，但其会导致粒细胞减少症风险提高[14]。而化疗后粒细胞减少主要与化疗药物导致的骨髓移植有关，临床研究显示，化疗后中性粒细胞、淋巴细胞持续降低可导致不可避免的严重感染[15]。因此，对使用硼替佐米方案进行维持治疗的MM患者人群，判断其粒缺期感染风险尤为重要。本研究于化疗前、化疗后粒缺期对患者实验室指标水平进行比较，结果显示，化疗前感染者和未感染者PCT、CRP水平差异无统计学意义，两组基线水平相近。而在化疗后粒缺期，感染者PCT、CRP水平迅速上升，且显著高于未感染者，这说明PCT、CRP诊断MM患者化疗后粒缺期感染具有可行性。绘制ROC曲线后也发现，PCT、CRP均是诊断粒细胞缺乏期感染的有效指标，且两指标均效能良好，其中PCT的AUC稍高于CRP。CRP是组织损伤的一种急性时相反应蛋白，当机体发生炎症反应时，其表达水平可急剧升高[16]，是诊断感染的常规指标。但CRP用于感染诊断也有一定局限性，CRP在组织损伤、恶性肿瘤或其他创伤性疾病时，血清CRP浓度均会升高，甚至某些应激反应时血清CRP也会上升[17]。因此在MM患者诊断中，单独应用CRP进行检测会出现部分假阳性结果。而PCT是降钙素的前体，在细菌毒素和促炎细胞因子共同作用下，4 h内分泌，8 h达高峰，侵袭性细胞感染后PCT水平可增加近1000倍，PCT在体内还具有稳定性强，半衰期长等特点[18]。PCT联合CRP诊断MM患者粒缺期感染的AUC较各指标单独检测有所上升，其特异性可达100.00%，有利于降低感染误诊风险，与赵芳等[9]研究结果一致。

有研究显示，肿瘤患者粒缺期感染与年龄、粒细胞下降程度、化疗周期等因素相关[19]。而本研究数据显示，感染者具有更长的住院时间和更低的白细胞计数、中性粒细胞和血小板。化疗可能造成MM患者骨髓抑制，表现为血小板、白细胞等均减少[20]。因此血小板最低值与机体骨髓抑制程度相关，而中性粒细胞减少会造成患者免疫功能降低，促使继发感染风险上升。本研究中，患者接受的化疗方案以PCT、CRP既与粒缺期感染发生相关，也在一定程度上与感染严重程度相关，MM患者感染越严重，血清PCT、CRP水平越高[21]。本研究中，PCT和CRP诊断感染的截断点均超出其正常参考值范围，故应用PCT联合CRP预测感染风险具有一定实际应用价值。国外文献显示，PCT诊断感染的截断点为2.0μg/L[22]，略高于本研究。比较两研究发现，后者为一项小样本量研究，病例数仅15例，阴性病例数偏少可能造成结果偏倚。高星儿等[23]学者的研究指出，革兰氏阳性菌感染和革兰氏阴性菌感染后血清PCT水平不同，PCT预测革兰阴性菌感染效率更高。

4 结论

血清PCT和CRP均是诊断MM患者化疗后粒缺伴感染的有效指标，且是影响感染发生的独立危险因素，两指标联合应用有利于提高粒缺期伴感染的诊断效能。