参附滴丸的成型工艺研究

杨 琦，于凤波，佟 雷，侯甲福，王晶华

(牡丹江医学院药学院，黑龙江 牡丹江 157011)

参附汤是由人参和附子组成的经典名方，早源于《妇人良方》，具有益气、回阳及救脱的功效，用于元气大亏，阳气暴脱，症见手足厥冷、汗出、呼吸微弱、脉微等[1]。现代药理研究证明，人参有改善心肌缺血、抗氧化应激、保护心肌细胞的作用，附子具有明显强心、抗心衰的作用[2]。目前参附给药以注射剂、颗粒剂、汤剂等途径较为常见，但注射剂存在安全问题，颗粒剂起效慢，汤剂给药不便，储存易变质[3]。而滴丸剂具有携带及给药方便、用药顺应性强、起效快、稳定性好等优点[4-5]，本实验通过制备参附滴丸剂，将人参和附子研磨成细粉按特定比例加热回流提取制成提取物，再选择适宜基质将提取物制备成滴丸剂。

1 仪器与试剂

PEG4000(上海泰坦科技股份有限公司，批号：P1453655)；PEG6000(上海泰坦科技股份有限公司，批号：P1465389)；人参(哈药集团世一堂中药饮片有限责任公司)；附子(黑顺片)(湖北金贵中药饮片有限公司)。

TSDJ-A滴丸机(北京正大绿洲制药有限公司)；BJ-2崩解时限测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)；DK-98-1恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司)；1217389电热套(上海越众仪器设备有限公司)；1014 3Y恒温干燥箱(杭州蓝天化验仪器厂)。

2 方法

2.1 参附提取物的制备取人参和附子饮片用粉碎机打碎研磨为粉末状，按重量比5:4的比例称取，混合均匀加水浸泡30 min，采用索式回流提取3次，每次10倍量水提取30 min，减压抽滤、浓缩、干燥、获得参附提取物，备用。

2.2 制备工艺的单因素考察

2.2.1 滴速的选择 在制备滴丸过程中滴速能影响滴丸的圆整度，滴速过大，滴丸粘连，圆整度差；滴速过低，生产效率低，难以满足工业化生产。实验中控制滴速在25～60滴/min区间，通过观察不同滴速条件下制成滴丸的圆整度以及制备过程中是否粘连来选择最佳的滴速。

2.2.2 冷却柱高度的控制 在控制其他条件不变的情况下，控制冷却柱的高度分别为30 cm、40 cm、50 cm，观察滴丸制备过程中是否产生拖尾、粘连的现象，以及观察制成滴丸外观的大小和圆整度，从而选择理想的冷却柱高度。

2.2.3 冷却剂种类的选择 冷却剂要求性质稳定，不与药物发生反应。本实验分别选用二甲基硅油、液体石蜡、植物油三种冷却剂进行对比实验，观察滴丸滴入冷却剂中是否产生拖尾、粘连的现象，观察制成的滴丸外观的大小和圆整度，从而选择最好的冷却剂。

2.3 正交试验设计选出影响参附滴丸成型的的四个主要因素见表1，依次是基质的种类(A)、提取物与基质的比值(B)、溶药箱的温度(C)和冷却剂的温度(D)。进行正交试验考察药物的最佳成型工艺。根据滴丸外观的圆整度、崩解时限、滴丸的质量变异系数作为试验指标。随机抽取20粒参附滴丸，测量各个滴丸的半径，每组最小的半径与最大半径的比值成为圆整度。根据2015版《中国药典》计算溶散时限，即滴丸的丸质量变异系数=滴丸的标准偏差/滴丸的平均丸重×100%[6]。

表1 L9(34)正交试验因素水平表

综合评分=滴丸质量差异系数/滴丸质量差异系数最大值+溶散时限/溶散时限最大值+圆整度评分/圆整度评分最大值，综合评分越低，滴丸质量越好[7-8]。

2.4 验证试验设计按照正交试验最优化的结果制备三批参附滴丸，测定制备的参附滴丸的圆整度、丸质量变异系数和溶散时限。

3 结果

3.1 影响制备工艺的单因素实验结果

3.1.1 滴速的选择 滴速控制在25～35滴/min，制成的滴丸外观圆整度好，不拖尾，适合工业化生产。

3.1.2 冷却柱的高度对参附滴丸成型性的影响 冷却柱长度为30 cm时，药物滴入滴筒后，冷却时间过短，滴丸容易粘连、贴壁、拖尾，滴丸外观差；冷却柱长度为50 cm时，药物滴入滴筒后迅速成型，有时丸形不够圆整，生产成本高；实验发现当冷却柱长度为40 cm时，滴丸的成型效果比较好，且能控制生产成本。

3.1.3 冷却剂的种类对滴丸成型性的影响 植物油黏度大，滴丸易粘连。液体石蜡密度小，黏度低，大量滴丸堵住丸口，不利于制剂。因此选择二甲基硅油作为冷却剂制成的滴丸流动性好，底部不粘连，不产生拖尾现象，制成的滴丸大小均匀、完整度好。

表2 正交试验结果表

图1 试验因素与试验指标关系的趋势图

3.3 验证实验结果按照正交试验趋势图优化的条件制备三批参附滴丸，参附滴丸外观为淡黄色，色泽均匀，滴丸的大小均匀，制备过程中无拖尾、粘连现象，滴丸圆整度良好，光滑。终测定滴丸的圆整度为0.756 cm，溶散时限为15.67 min，质量变异系数为5.54%。

4 讨论

参附提取物与聚乙二醇熔融温度过低时，药物下降速度慢，容易拖尾，制成的圆整度差；参附提取物与聚乙二醇熔融温度过高时，制备滴丸过程中容易拖尾及粘连，不易排出，使得制成的滴丸圆整度差。

目前常用的基质是聚乙二醇4000，聚乙二醇6000以及聚乙二醇4000与聚乙二醇6000制成的混合基质。因此在正交试验时考察了这三种基质制成的滴丸，实验发现聚乙二醇6000制成的滴丸粘稠度大，制备过程中容易产生拖尾，圆整度差。

制成的参附滴丸质量与制备过程中的多种因素有关，因此在单因素实验中设计了以滴丸的圆整度、光滑度、制备过程中是否出现拖尾、粘连这些质量指标来考察基质的种类、基质与药物的比例、基质与药物融合的温度、冷却柱的高度、冷却剂的种类及冷却温度对滴丸质量的影响程度。选择影响程度较大的四个因素进行正交试验，以滴丸的质量变异系数、滴丸圆整度、溶散时限作为质量控制指标进行综合评价，使得到的实验结果更加准确、全面。