中医药治疗甲状腺功能亢进合并肝损害的网状Meta分析

冯心苑，闵晓俊，邵嘉锴，高章远致，肖勇

(1.湖北中医药大学 第一临床学院，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院 甲状腺疾病诊疗中心，湖北 武汉 430061)

0 引言

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidis)，简称“甲亢”，是内分泌系统的常见疾病，可累及全身多个系统、多个器官，以心血管系统和神经系统为主，也可影响肝脏，多表现为肝功能异常、肝肿大，甚至导致肝硬化、黄疸等，统称为甲亢合并肝损害。甲亢合并肝损害目前发病机制尚未清楚，西医对此的治疗原则为控制甲亢和护肝治疗，但ATD药物多存在一定的肝毒性，加重肝损害。而口服中成药或中药制剂因其疗效明显、肝损小等优势，在临床逐渐推广。本研究将系统评价中医药治疗甲状腺功能亢进合并肝损害的临床疗效及安全性，为中医药治疗甲亢合并肝损提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)，无论是否采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象

治疗前明确诊断为甲状腺功能亢进合并肝损害的患者，对年龄、性别、种族及病程等不做限制。

1.1.3 干预措施

实验组采用抗甲亢西药联合中药汤剂或中药成药，用或不用护肝西药治疗(ATD+CM+HG或ATD+CM)；对照组采用抗甲亢西药联合护肝西药治疗(ATD+HG)，药物的种类、剂量不限。

1.1.4 结局指标

包括总有效率(临床疗效)，甲状腺功能，肝功能(至少包括ALT、ALT、ALP、TBiL4项中的一项)，安全性评价(不良反应)。

1.2 排除标准

无法获取全文的研究；个案报道的文献；对照组未使用护肝治疗或治疗组未采用抗甲亢治疗的研究；数据不完整或有严重错误的研究；重复发表或数据重复的研究(保留数据最全的1篇)；动物试验、综述、经验总结类非RCT文献。

1.3 检索策略

以计算机检索配合手工检索。中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)；英文数据库包括PubMed、Web of Sciense、Bmbase、Cochrane Library，检 索 时 间 均 为 建 库 至2021年1月。检索方式采用主题词与自由词相结合的方式进行，中文数据库检索词包括“甲状腺功能亢进”“甲亢”“格雷夫斯”“肝损害”“肝功能不全”“中医”“中药”“中西医”“草药”“汤剂”“辩证论治”等，英文数据库检索词包括“Hyperthyroid”“Insufficiency, Hepatic”“Medicine, Chinese Traditional”“Drugs, Chinese Herbal ”等。

1.4 资料提取

使用Notexpress3.0软件进行文献管理，由2位评价人员各自按照检索式独立检索和纳入。设计统一的数据资料提取表，由2名研究者独立完成研究数据提取，并交叉核对，对于数据提取结果出现分歧，则进行讨论解决，必要时请第3位评价人员协助商讨解决。如需要的数据不全，联系文献原作者获取，若没有得到答复，则当作缺失资料处理，采用Excel建立资料提取表提取资料，内容包括①研究的一般情况：题目、文献作者、发表日期、样本量、年龄等；②干预措施：实验组和对照组分别的样本量、具体用药、疗程等；③观察指标：总有效率、肝功能(ALT、AST)、不良反应的发生情况。

1.5 纳入研究的方法学质量评价

由2名评价人员独立对纳入研究的方法学质量进行评价，如遇分歧通过讨论解决。根据Cochrane工作组研发的“偏倚风险评价工具”进行评价，评价内容包括：随机序列生成；分配隐藏；对病人、试验人员实施盲法；对结局评估值实施盲法；结果数据不完整；选择性报告；其他偏移。根据评价标准，对纳入研究做出“偏倚风险低”“偏倚风险高”“偏倚风险不确定”的判断。

1.6 统计分析

采用频率学进行网状Meta分析，运用STATA15.0软件进行统计分析和绘制网络关系图，所用的程序包有mvmeta、network等。计量资料采用标准均数差(MD)，各效应量均以95%置信区间(95%CI)表示。对于每个结局指标，使用曲线下累积面积(SUCRA)预测各治疗措施的疗效并进行排序。使用经过矫正的漏斗图比较研究间的小样本效应，评价纳入文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共检索到文献126篇，皆为中文文献，通过纳入排除标准，最终共纳入定性分析文献20篇，纳入定量文献共20篇[1-20]。筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征

共纳入20个研究均在中国进行，总样本量位1601例，其中实验组819例，对照组782例。1个研究为三臂研究[15]，其余均为双臂研究。共纳入治疗方式三种：抗甲亢治疗与西药护肝治疗、抗甲亢治疗与口服中药治疗、抗甲亢治疗与西药护肝治疗加口服中药治疗。研究指标方面，18项研究报道了总有效率，18项研究报道了甲状腺功能(FT3、FT4、TSH中任意一项或多项)，所有研究都报道了肝功能(AST、ALT、ALP、TBIL中任意一项或多项)，8项研究报道了不良反应情况。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 纳入研究质量评价

所有研究均未报告研究方案和样本量估算情况。有7个研究报告采用了随机数字表随机分配，其余研究仅提及随机分组字样，未报告随机分组的具体实施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、随机分配隐藏和病例脱落情况。纳入研究的偏倚风险情况见图2。

图2 质量评价表

2.4 总有效率

2.4.1 证据网络和异质性分析

共19个研究报告总有效率情况，其证据网络图见图3，可见其包含一个闭环。

图3 中医药治疗甲状腺功能亢进合并肝损害总有效率的网状关系图

异质性分析，首先采用不一致性模型进行检验，结果显示Chi2=0.09，P=0.5807，不一致性不显著，可以使用一致性模型进行分析。之后进行局部不一致性检验，使用节点劈裂法(node-splitting method)，结果显示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.856；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.302；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.423)，局部不存在不一致性。最后对于形成闭环的不一致性进行分析，计算不一致性因子(IF)，并进行Z检验。通过Z检验的P进行判定。若P>0.05，则认为之间比较和间接比较结果一致；反之，直接和间接结果不一致。结果显示总有效率的直接和间接比较结果一致性良好(P>0.05)，见表2。

表2 异质性分析

2.4.2 网状meta分析

采用一致性模型对纳入的研究进行比较可以发现，与常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗相比，中西医结合治疗的总有效率较好(P<0.05)，差异有统计学意义。并且，常规抗甲亢治疗+中药治疗+西药护肝治疗优于常规抗甲亢治疗+中药治疗(P<0.05)，差异有统计学意义(见表3)。三种治疗措施治疗甲状腺功能亢进合并肝损害总疗效，SUCRA排序依次为：ATD+西药护肝+中药治疗>ATD+中药治疗>ATD+西药护肝治疗(见表4)。

表3 中医药治疗甲状腺功能亢进合并肝损害临床有效率的网状meta分析

表4 临床疗效的网状meta分析SUCRA排序

2.5 ALT

2.5.1 证据网络和异质性分析

共20个研究报告ALT情况，其证据网络图见图5，可见其包含一个闭环。

异质性分析，采用不一致性模型检验结果显示Chi2=3.44，P=0.1794，P>0.05，不一致性不显著，可以使用一致性模型进行分析。使用节点劈裂法(node-splitting method)进行局部不一致性检验，结果显示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.266；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.457；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.849，局部不存在不一致性。最后对于形成闭环的不一致性进行分析，计算不一致性因子(IF)，IF=0.103(0.00,2.93)，P=0.943>0.05，结果显示总有效率的直接和间接比较结果一致性良好(P>0.05)，见表5，可以使用一致性模型进行网状meta分析。

表5 异质性分析

图4 ALT的网状关系图

2.5.2 网状meta分析

采用一致性模型对纳入的研究进行比较可以发现，与常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗相比，常规抗甲亢治疗+中药治疗在降低ALT指标上效果较好(P<0.05)，差异有统计学意义。在降低ALT方面，常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗+中药治疗优于常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗，但差异无统计学意义(P>0.05)。常规抗甲亢治疗+中药治疗与常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗+中药治疗交叉对比结果显示，常规抗甲亢治疗+中药治疗效果较优，但差异无统计学意义(P>0.05)，(见表6)。三种治疗措施治疗甲状腺功能亢进合并肝损害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次为：ATD +中药治疗>ATD+西药护肝治疗+中药治疗>ATD+西药护肝治疗(见表7)。

表6 ALT的网状meta分析

表7 ALT的SUCRA排序

2.6 AST

2.6.1 网络证据图与异质性分析

共19个研究报告了AST情况，其证据网络图见图5，可见其包含一个闭环。

图5 AST的网状关系图

异质性分析，采用不一致性模型检验结果显示Chi2=4.23，P=0.1206，P>0.05，不一致性差异无统计学意义，可以使用一致性模型进行分析。使用节点劈裂法(node-splitting method)进行局部不一致性检验，结果显示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.814；ATD+HG VS ATD+HG+CM，P=0.91；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.420，局部不存在不一致性。最后对于形成闭环的不一致性进行分析，计算不一致性因子(IF)，IF=1.373，95%CI(0.00,4.25)，P=0.349>0.05，结果显示总有效率的直接和间接比较结果一致性良好(P>0.05)，见表8，可以使用一致性模型进行网状meta分析。

表8 异质性分析

2.6.2 网状meta分析

采用一致性模型对纳入的研究进行比较，与常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗相比，常规抗甲亢治疗+中药治疗在降低AST指标上效果较好(P<0.05)，差异有统计学意义。在降低AST方面，常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗+中药治疗优于常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗，但差异无统计学意义(P>0.05)。常规抗甲亢治疗+中药治疗与常规抗甲亢治疗+西药护肝治疗+中药治疗交叉对比结果显示，常规抗甲亢治疗+中药治疗效果较优，但差异无统计学意义(P>0.05)，(见表9)。三种治疗措施治疗甲状腺功能亢进合并肝损害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次为：ATD +中药治疗>ATD+西药护肝治疗+中药治疗>ATD+西药护肝治疗，(见表10)。

表9 AST的网状meta分析

表10 AST的SUCRA排序

2.7 安全性评价

纳入的20项研究中，6项研究报告了不良反应情况[2,3,10,13-15]，包括396例患者，其中治疗组198例，对照组198例。其中5项研究报告了治疗组和对照组出现的不良反应，1项研究[14]报告中治疗组和对照组未出现不良反应。胡晶晶[2]报告了治疗组在使用抗甲亢药物治疗+中药柴芍二至散治疗期间仅出现了1例轻度胃肠道不适的不良反应，对照组在使用抗甲亢治疗+多烯磷脂酰胆碱西药护肝治疗期间出现胃肠道不适反应2例，白细胞减少1例，皮疹1例，两组患者出现不良反应发生率比较结果显示差异具有统计学意义(P<0.05)；胡晓妍[3]报告了治疗组在使用ATD基础治疗+柴芍二至散治疗期间出现胃肠道不适1例，白细胞减少1例；对照组在使用ATD基础治疗+多烯磷脂酰胆碱西药护肝药物治疗期间出现胃肠道不适反应4例，白细胞减少不良反应3例，对照组患者不良反应发生率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。张莉[10]等报告了治疗组在使用抗甲亢治疗联合二至柴芍散中药治疗期间出现胃肠道不适1例，出现轻度白细胞减少1例，对照组使用抗甲亢治疗联合多烯磷脂酰胆碱护肝治疗期间出现胃肠道不适5例，轻度白细胞减少3例，差异有统计学意义(P<0.05)。陈莎莎[13]等报告了治疗组使用基础抗甲亢治疗、西药天晴甘美护肝治疗及中药自拟方，出现白细胞减少2例，无药物性皮疹不良反应发生；对照组使用基础抗甲亢及西药天晴甘美护肝治疗，出现药物性皮疹5例，白细胞减少8例，差异具有统计学意义(P<0.05)。李旻瑶[15]进行的三臂临床试验研究中，报告了对照组在使用基础抗甲亢治疗加西药护肝治疗期间发生轻度白细胞减少3例，基础抗甲亢治疗加中药治疗组出现白细胞减少2例，基础抗甲亢治疗加西药护肝治疗加中药治疗组出现白细胞减少2例，但三组患者白细胞急速前后比较差异无统计学意义有(P>0.05)。

3 发表偏移

使用有效率指标进行漏斗图的绘制，评估纳入文献的发表偏倚，发现漏斗图显示不对称。由于纳入研究总体质量不高，因此存在发表偏移的可能性，或者实验结果可能为阴性但未明确说明，见图6。

图6 Meta分析校正比较漏斗图

4 讨论

甲状腺功能亢进症是由多种原因引起甲状腺激素过多导致机体代谢过高的内分泌疾病[21,22]。甲亢是内分泌系统常见疾病，甲亢合并肝损害在临床上经常同时存在，甲亢伴肝损害的病因机制尚不清楚，现流行较广的有：过量的TH、高基础代谢率、高TH水平影响胆红素排泄、随着病程进展的可以导致多种并发症及体液细胞免疫的异常有关。

甲亢合并肝损害在祖国传统医学中无此病名，属“瘿病”“黄疸”等病范畴，多以甲亢病症为主，伴或不伴有肝损害症状。多数医家[1-20]认为甲亢合并肝损害以痰浊、火热为本，血瘀为标，发病于肝，累及心、脾、肾等脏，治法多为清热化痰、调肝活血为主。

本研究共纳入20个RCT，结果显示：在治疗甲状腺功能亢进合并肝损害总有效率的方面，ATD+HG+CM治疗效果最优，其次是ATD+CM治疗，最后为ATD+HG治疗；在降低ALT方面，ATD +CM治疗效果最优，其次是ATD+HG+CM治疗，最后为ATD+HG治疗；在降低AST方面，ATD +CM治疗效果最优，其次是ATD+HG治疗，最后为ATD+HG+CM治疗；在安全性方面，仅有6项研究报告了不良反应情况，ATD+CM治疗共出现3例胃肠道不良反应，4例白细胞减少，无药物性皮疹；ATD+HG+CM治疗共出现4例白细胞减少，无胃肠道不良反应及药物性皮疹；ATD+HG治疗共出现11例胃肠道不良反应，18例白细胞减少，6例药物性皮疹。由此可见，使用中医药治疗的不良反应明显小于仅使用西药治疗的不良反应。

本实验尚存在以下不足之处：①所有研究均未报告研究方案和样本量估算情况。仅有7个研究报告采用了随机数字表随机分配，其余研究仅提及随机分组字样，未报告随机分组的具体实施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、随机分配隐藏和病例脱落情况。②本研究共纳入20篇RCT，多为小样本、单中心的随机对照研究，可能因样本量少、研究数目不足、报告结局指标较少等导致实验的一些结果产生偏差。③纳入的研究疗程多在2~3个月，观察周期较短，缺乏对远期疗效和不良反应的评估。因此，还需更多大样本、多中心、高质量的临床病例对照研究试验，来为中医药治疗甲状腺功能亢进合并肝损害提供更可靠的证据支持。