骨水泥的不良事件信息收集及风险分析

王琦，朱伯臣，王琪，谢言

(天津市药品不良反应监测中心，天津 300070)

1 概述

骨水泥，化学名为聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate PMMA)，是一种用于填充骨骼与人造假体间隙或骨腔的生物活性材料。骨水泥在《医疗器械分类目录》中产品类别为13无源植入器械，管理类别为Ⅲ类，骨水泥由粉体和液体组成。一般采用甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酯聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯共聚物等材料制成。用于关节成形术、脊柱或创伤手术中金属或高分子植入物与活体骨的固定。也可用于椎体的填充；固定椎体的骨缺损或与内固定产品一同用于上肢、下肢或骨盆的骨质疏松性骨折治疗。医疗器械不良事件是指已上市的医疗器械，在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。医疗器械风险识别是对其全生命周期中合理可预见的各种风险进行分析、评价、控制和监视，并将风险控制在安全的范围内的行动。本文针对在骨外科常用医疗器械骨水泥开展风险识别，分析骨水泥临床使用过程中的危险因素，进一步降低产品风险。

2 资料与方法

2.1 公开的不良事件与再评价信息

检索美国FDA不良事件监测数据(Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE)，以骨水泥的产品代码LOD检索2018年1月1日至2021年6月30日期间上报的医疗器械不良事件，共下载5353条数据，并以此为基础开展数据分析。检索国家药品监管局(NMPA)网站骨水泥有关的召回信息1条。

2.2 文献资料

检索时限为2000年1月1日至2021年6月30日，采用主题词“骨水泥”检索中国知网、万方数据库等数据库，共检索到22228条文献；采用主题词“bone cement”检索Pubmed、Web of Science数据库，共检索到21096条文献。在从标题和摘要评论中选择文章后，经两名评审员，分析了已有条件能下载可能相关文章的全文，重点汇总产品风险、不良事件案例、并发症及治疗措施等内容。

2.3 危险源分析

初步危害分析(Preliminary Hazard Analysis，PHA)是一种归纳的分析方法，旨在识别给研发产品造成损害的危害、危害处境和事件。本文从监测数据、召回信息和文献资料中识别出骨水泥可能造成的危害，并考虑此危害可能导致的损害、发生原因，提出可能的风险控制措施。

3 结果

3.1 MAUDE数据库汇总结果

对从MAUDE数据库下载到的5353份报告按事件类型进行统计，患者伤害报告数最多，有4630份，占报告数的86.49%；器械故障703份，占报告数的13.13%，后果为死亡的不良事件20份，占比0.37%。按上报来源进行统计，制造商主动上报的报告5278份，占比98.60%，使用者和患者上报数量较低。对报告中填写的5353份不良事件表现进行统计，其中伤害表现排名前五的为疼痛(n=221，4.13%)；水肿(n=142，16.05%)；附着力问题(n=120，2.24%)；感染(n=98，1.83%)；植入关节的活动受限(n=39，0.73%)。器械故障表现排名前五的为产品失效(n=2748，51.34%)；连接松动或不稳定(n=159，2.97%)；与骨水泥无关的植入物松动(n=126，2.35%)；未密封的设备包装(n=109，2.04%)；化学问题(n=56，1.05%)。

3.2 NMPA召回信息汇总结果

医疗器械的召回指持有人对其已上市销售的医疗器械产品采取警示、修改并完善说明书、软件更新、销毁等措施的行为。根据医疗器械缺陷的严重程度不同，医疗器械召回分为一级、二级、三级，一级召回最为严重，意味着使用该医疗器械可能或者已经引起严重健康危害的。检索骨水泥有关的召回信息1条，此为二级召回，召回原因为由于产品密封包装未达到检验要求。

3.3 不良事件原因分析及举例

3.3.1 骨水泥植入综合征

骨水泥植入综合征是在骨外科的手术特别是全髋、半髋置换术中，由于骨水泥的植入使患者出现一过性或显著的低血压和PaO2的降低，并使大约有0.6%~1%的患者出现心脏停搏，此类特殊的症状称为骨水泥植入综合征[1]。虽然随着骨水泥材料、制备技术、植入技巧的改善使BCIS发生率有所降低，但严重BCIS仍可致死，并且80%的死亡发生于手术台上，极易导致医患纠纷[2]。骨水泥植入综合征是骨水泥型人工关节置换术中、术后致死和致残的最重要原因，其致心跳骤停发生率为0.5%~10%，致死率为0.6%~1.0%[3]。MAUDE数据库编码为1818910-2021-03147的不良事件中，患者正在接受右全髋置换术，将双份混合(2×40)g骨水泥引入股骨近端，手术过程中患者出现血压下降，心脏骤停，经抢救无效患者死亡。制造商初步调查怀疑这是一例骨水泥植入综合征。对于骨水泥植入综合征治疗目前缺乏规范、有效的救治对策，多以预防为主，一旦发生BCIS不管后果如何，应积极有效的抢救。

3.3.2 骨水泥渗漏

骨水泥渗漏是PVP 常见的并发症，但往往无临床症状，有研究发现骨水泥椎间渗漏是 PVP 术后再发骨折的危险因素[4]。骨水泥渗漏是PVP术中较常见并发症，发生率为11%~73%，但大多都不引起明显的临床症状。骨水泥渗漏原因可能是术中骨水泥注射量过多引起。MAUDE数据库编码为3006946279-2018-00362的不良事件中，患者在手术过程中发生了骨水泥渗漏。制造商初步调查产品制造质量记录表明，放行的产品满足了预期的所有性能要求。但是，已经启动了纠正措施来解决报告的问题。如果发现任何进一步的信息会改变或改变任何结论或信息，将相应地提交补充文件。张阳等研究结果显示对于骨质疏松压缩性骨折患者，PVP术中骨水泥椎间渗漏并不增加术后再发椎体压缩骨折的发生风险。术后需积极抗骨质疏松治疗，避免再发骨折的发生。对于骨折线经过终板的椎体压缩骨折，术中针尖应尽量远离终板，并且控制骨水泥注射量及注射时机，以减少骨水泥椎间渗漏的发生。

3.3.3 骨水泥过敏

据报道在一些少见的病例中有伴随过敏性反应的血压过低，这些过敏性反应包括过敏性休克、心跳骤停和骤死等。此外还存在对抗生素成分过敏的危害，在使用含庆大霉素骨水泥时，可能会发生该抗生素的典型副作用，特别的损害为听力和肾损害。MAUDE数据库编码为1020279-2020-01603的不良事件中，患者在注射骨水泥后出现大约4min的短暂过敏反应。引起骨水泥过敏相关因素：骨水泥的组成、年龄和性别(老年患者体质虚弱，心肺储备能力差，易发生骨水泥置入并发症)、骨折部位、骨质疏松和心肺病史[5]。

3.4 危害分析

建立骨水泥使用风险影响因素的层次结构：综合骨水泥的实际临床使用情况，其风险的因素主要有：能量危害、环境危害、医疗器械使用有关的危害，见表1。

表1 骨水泥危害分析表

4 注意事项与事件处理

4.1 注意事项

医护人员应明确产品的禁忌证，不良反应和使用注意事项。在使用骨水泥之前，外科医生应熟悉其在关节置换术和椎体成形术中的性质、处理方法和应用。医生和相关人员应熟悉使用骨水泥类型、特征及操作流程。在调制骨水泥前，应仔细阅读使用手册，选择合适的骨水泥类型，并了解该型骨水泥的工作曲线。在骨水泥使用的过程中密切注意循环的波动，事先做好相关监测准备，常规监测心电图、无创血压及脉搏氧饱和度，必要时进行有创桡动脉穿刺连续监测血压。准备好相关抢救药品和设备。主要作用为提升血压及心率和抗过敏[6]。

4.2 常见不良事件

产品已知的不良事件包括经常在植入骨水泥内假体后立即观察到暂时性的血压降低，观察到的其他副作用：异位成骨，心肌梗塞，短暂性心律不齐和脑血管事件，可以通过补液或者给予小剂量缩血管药物，血液动力学可很快恢复到正常；在椎体成形术中，当骨水泥注入椎体后，椎体内压力的上升会导致血压的临时下降。在一些少见的病例中，有低血压伴随肺栓塞和心跳骤停的情况出现。这些心血管和呼吸器官的副作用，也是植入术或骨水泥植入的并发症状，是骨髓成分流入静脉维管系统引起的。据报道在一些少见的病例伴随过敏性反应的血压降低，这些过敏反应包括过敏性休克，心跳骤停和骤死等。此外如其他术后手术的不良反应：血栓性静脉炎，表面伤口感染，深度伤口感染、肺栓塞，出血和血肿，转子黏液囊炎，假体松动和移位和转子脱离。

5 结语

本文基于临床使用特殊性对骨水泥不良事件进行风险分析，提出了可采取的纠正预防措施，保证骨水泥临床使用的安全可靠。只有在产品全生命周期对风险源全面监测，才可能真正将医疗器械产品的风险分析落到实处。临床工作人员应关注分析医疗器械风险及处置方法，开展针对性质量管理，对医疗机构发展有促进作用。