恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水疗效及安全性 的Meta分析

庞华珍，刘旭东，唐艳芳，刘容，刘丽，童汪霞

(1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院肝病科，广西 南宁 530011)

0 引言

肝硬化通常是由多年的慢性肝损伤引起的，它的特点是实质纤维化和结节性，这干扰了肝脏的合成、代谢和排泄功能[1]。而造成慢性肝损伤的很大一部分原因是由于乙肝病毒感染。每年约有2%-5%的乙型肝炎病毒(HBV)相关的代偿性肝硬化患者发生失代偿[2]，腹水作为肝硬化最常见的并发症，其机制是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统在内脏循环明显的血管扩张反应中活性增加而引起的肾钠潴留增加而引起的，导致患者的生活质量较差[3]。乙型肝炎病毒相关性肝硬化的抗病毒治疗目标是改善肝病的严重程度，改善临床症状和生活质量并延长患者的生存期[2]。尽管存在局限性，但在乙型肝炎相关性肝硬化患者中使用核苷类抗病毒药治疗仍可以预防肝硬化并发症的发展。有相关研究发现恩替卡韦联合前列地尔可有效改善乙肝肝硬化腹水患者的临床症状，提高生活质量[4]。因此，本研究旨在评估恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水的疗效，以期为临床治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索

检索中国知网数据库(CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库和万方数字化期刊全文数据库、Pubmed数据库，搜索相关临床研究及所纳入研究的参考文献，检索范围为自建库至2020年10月。数据库检索时，针对各数据库的特点采用相应的检索策略和检索式，英文数据库主要检索词有hepatitis B、cirrhosis、ascites、Entecavir、Alprostadil、Prostaglandin E1；中文数据库主要检索词有乙肝、肝硬化、腹水、恩替卡韦、前列地尔、前列腺素E1等，采取主题词结合自由词的检索方式，并检索参考文献，扩大检索范围。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：(1)全文发表的随机对照研究；(2)研究人群为伴有腹水的乙肝肝硬化患者；(3)试验组的干预措施为恩替卡韦联合前列地尔；(4)对照组的干预措施为恩替卡韦；

排除标准：(1)摘要、综述、回顾性研究以及未发表的资料；(2)原始研究数据不完整或不提供统计学资料的研究；(3)样本量小于25。

1.3 结局指标

主要结局指标：(1)总有效率；(2)AST；(3)ALT；(4)Tbil；(5)Cr；(6)BUN次要结局指标：(1)不良反应发生率；(2)HBV-DNA转阴率；(3)HBV-DNA。

1.4 数据提取

由2名研究者采用Excel表格独立提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或咨询第三方协助判断。提取资料如下。(1)基本信息：作者信息、出版时间、纳入样本数、研究对象的基本资料；(2)干预措施的具体细节；(3)结局指标。

1.5 方法学质量评价

采用改良JADAD评分对所纳入文献进行方法学质量评价，内容包括：(1)随机序列的产生：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分，未使用0分；(2)不清楚1分，不恰当0分；(3)盲法：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分；(4)撤出与退出，描述则为1分，未描述为0分。记分为0~7分，0~3分为低质量研究，4~7分为高质量研究。

1.6 统计学方法

采用Rev Man5.3软件进行分析，首先用P值及I2统计量评估纳入研究的异质性。P>0.1且I2<50%时认为无异质性，采用固定效应模型；P<0.1，I2≥50%时认为存在异质性，采用随机效应模型，并进行敏感性分析找出其异质性的来源。若其异质性值较大，可采用描述性分析方法。非连续性变量的结果以相对危险度(RR)为效应指标，区间估计采用95%可信区间(95%CI)。P<0.05为差异有统计学意义。另外，采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索出72篇相关文献，通过阅读文题、摘要及全文后，共纳入相关文献14篇[5-18]，全部为中文文献。总共纳入1334例，试验组和对照组各667例。具体文献筛选流程及结果见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征表

2.2 纳入文献的方法学质量评价

所纳文献采用改良Jadad量表评价文献的质量，有两篇文献为高质量文献，余文献均为低质量文献，9项研究均提及随机分组，1项研究采用抽签法，4项研究采用随机数字表法。2项研究提及采用双盲法，全部研究均未提及分配隐藏和退出或失访。具体见表2。

表2 文献质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

共纳入14项RCT研究[5-18]，通过meta分析可知研究间存在同质性(I2=0%，P=0.90)，采用固定效应模型进行分析，结果显示试验组总有效率高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=1.29,95%CI(1.22,1.36)，P<0.00001](见图2)。

图2 总有效率森林图

2.3.2 AST

共纳入9项研究[5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,18]，研究间存在同质性(I2=0%，P=0.54)，采用固定效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低AST，且差异具有统计学意义[MD=-22.31,95%CI(-23.67,-20.94)，P<0.00001](见图3)。

图3 AST森林图

2.3.3 ALT

共纳入6项研究[7,8,9,10,11,17]，研究间存在异质性(I2=88%，P<0.00001)，经过敏感性分析可知，此2项研究[7,11]为异质性的来源，经过剔除后研究间存在同质性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低ALT，且差异具有统计学意义[MD=-22.00，95%CI(-24.86,-19.15)，P<0.00001](见图4)。

图4 ALT森林图

2.3.4 Tbil

共纳入14项研究[5-18]，研究间存在异质性(I2=58%，P=0.004)，采用随机效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低Tbil，且差 异 具 有 统 计 学 意 义[SMD=-2.37，95%CI(-2.60，-2.15)，P<0.00001](见图5)。

图5 TBil森林图

2.3.5 Cr

共纳入4项研究[8,9,10,17]，研究间存在异质性(I2=84%，P=0.0002)，经过敏感性分析可知，此项研究[9]为异质性的来源，经过剔除后研究间存在同质性(I2=0%，P=0.97)，采用固定效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低Cr，且差异具有统计学意义[MD=-19.83，95%CI(-24.81,-14.85)，P<0.00001](见图6)。

图6 Cr森林图

2.3.6 BUN

共纳入4项研究[8,9,10,17]，研究间具有同质性(I2=0%，P=0.93)，采用固定效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低BUN，且差异具有统计学意义[MD=-2.86，95%CI(-3.26，-2.45)，P<0.00001](见图7)。

图7 BUN森林图

2.3.7 不良反应发生率

共纳入3项研究[8,9,17]，1项研究[17]无统计学意义，3项研究均报道了头疼、恶心呕吐等不良反应，2项研究[9,17]报道了静置位置皮肤红肿。由于样本量较小，且纳入的研究较少，后续可能需要更多、更大样本量的研究来证实恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水的不良反应情况。

2.3.8 HBV-DNA转阴率

共纳入3项研究[9,10,17]，研究间存在同质性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效应模型进行分析，结果显示试验组HBVDNA转阴率高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=1.47，95%CI(1.20，1.81)，P=0.0003](见图8)。

图8 HBV-DNA转阴率

2.3.9 HBV-DNA

共纳入4项研究[7,8,9,17]，研究间存在异质性(I2=56%，P=0.08)，经过敏感性分析可知，此项研究[7]为异质性的来源，经过剔除后研究间存在同质性(I2=5%，P=0.35)，采用固定效应模型进行分析，结果显示恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹水患者可以降低HBV-DNA值，且差异具有统计学意义[MD=-0.29，95%CI(-0.52,-0.06)，P=0.02](见图9)。

图9 HBV-DNA森林图

2.3.10 发表偏倚分析

以主要结局指标总有效率进行发表偏倚分析，图10所示漏斗图两侧大致对称，暂不考虑存在严重的发表偏倚。

图10 总有效率漏斗图

3 讨论

腹水的出现为肝硬化自然病史中的关键事件，预后多不良。实际上，当肝功能异常、门静脉和全身血流动力学以及肾功能达到全身严重的临界阈值时就会出现腹水[19]。肝硬化腹水患者的治疗中需预防并发症的发生，自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征为严重的并发症[20]。由此，腹水的出现已被提出作为肝移植的适应证[21]。但肝移植作为一种非一般的有创治疗方式，手术费用及后续的费用非常昂贵，且肝移植后存在感染的风险，这对于人们来说是较难接受的。因此，寻求一种简便易行的改善临床症状的治疗方式显得至关重要。有相关研究指出乙肝肝硬化失代偿期出现腹水口服抗病毒药物能有效恢复失代偿性肝硬化患者的肝功能和提高生存率，通过权衡其耐药性，建议将恩替卡韦和替诺福韦作为乙肝肝硬化失代偿性期患者的一线治疗药物[22]。前列地尔为前列腺素E1制剂，能够改善肝脏微循环，减少氧化应激肝损伤[23]，抑制肝细胞中TNF-R1的表达从而减轻肝损伤[24]。有相关研究发现，前列地尔通过使肾脏血管扩张，减少肾小管收缩，增加尿量[25]。有临床研究报道恩替卡韦联合前列地尔可减轻乙肝肝硬化腹水的症状，延缓病情进展，改善生活质量[26]。

本研究通过系统评价，为恩替卡韦联合前列地尔的临床应用提供了一定的循证医学证据。但此研究存在不足之处，虽然所纳入文章均为RCT研究，但大部分为低质量文献，且大部分研究未阐明具体化随机分配方法，未进行随访，仅2项研究提及采取盲法。并且，所纳入文献中相当一部分研究的样本量较小，这些均有可能对本次研究的结论造成影响。因此，以后需要多中心、高质量、大样本的研究来论证，以期为临床应用提供更可靠的证据。