2型糖尿病视网膜病变联合尿微量白蛋白/肌酐比值对糖尿病肾病的诊断价值

胡威，陈光敏，胡雁，朱进，曾薇*

1重庆医科大学附属大学城医院肾病泌尿中心，重庆 401331；2重庆医科大学附属大学城医院眼科，重庆 401331；3重庆医科大学临床病理诊断中心，重庆 400016

2017年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)发布的数据显示全球约有4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年可能达到6.29亿[1]，糖尿病导致的并发症也迅速增多[2-3]。肾脏和视网膜是最重要的糖尿病受损靶器官，我国2017年的数据显示，成人糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)患病率为10.4%[4]，在终末期肾病(ESRD)中占40%[5]，因此对其早期诊断尤为重要。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是临床诊断DKD的常用指标之一[6-8]。既往对于DKD的诊断，DR及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)是重要的依据，但随着肾活检的普及，临床医师尤其是肾内科医师逐渐意识到，糖尿病的靶器官损害存在不匹配的情况，且国外的研究已经证实DKD与DR表现存在不一致性，经典的ACR与DR并非DKD的确切诊断指标[9-10]。因此，本研究分析了DKD在不同DR分组中的发病率、DKD的危险因素、DR+ACR对DKD的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年12月－2020年12月在重庆医科大学附属大学城医院肾病泌尿中心、内分泌科首次住院的2型糖尿病且合并肾脏受损的患者212例，根据肾活检及眼底镜检查结果分为3组：DKD+DR组(n=96)、DKD+非糖尿病视网膜病变(non-DR)组(n=75)、非糖尿病肾病(non-DKD)+DR组(n=41)。DR由眼科高年资医师根据眼底镜检查结果确诊[11]。纳入标准：(1)符合WHO 2型糖尿病的诊断[12]；(2)实验室检查提示肾脏功能受损(ACR>30 mg/g)，有肾活检指征，并完善肾活检[13]。排除标准：(1)其他类型的糖尿病；(2)疾病急性期的血糖应激性增高；(3)已经接受透析治疗和(或)移植肾；(3)存在泌尿系感染及梗阻；(4)眼底镜窥视不清和失明，如出血、严重白内障；(5)全身感染性疾病、重度的心肺功能不全或明确的肿瘤病史[14]。本研究通过重庆医科大学伦理委员会批准(批号：LL-202120)，患者均签署知情同意书。

1.2 临床资料收集 收集患者性别、年龄、糖尿病病程、体重指数(BMI)、平均动脉压(MAP)、血红蛋白(Hb)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、ACR、24 h尿蛋白定量。eGFR采用慢性肾脏病流行病学合作研究公式(CKD-EPI)进行计算[15-16]。所有患者入院次日清晨抽静脉血(均空腹8 h以上)，全自动生化分析仪测定ACR、Scr、UA、BUN、Cys-C等生化指标，尿蛋白检测采用放射免疫法。

1.3 诊断标准 DKD病理诊断及分级根据国际肾脏病理学会(RPS)在2010年发表的DKD分级方案[17]。Ⅰ级：电镜下基底膜增厚，光镜轻微非特异性改变；Ⅱ级：光镜下系膜轻度增宽(ⅡA)，或系膜严重增宽但无结节硬化(K-W结节)(ⅡB)；Ⅲ级：至少有1个K-W结节且无Ⅳ级改变；Ⅳ级：超过50%的球性肾小球硬化症，且临床或病理学证据表明硬化症可归因于DKD。DR病变分期：采用糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)分类系统[18]，分为非增殖期视网膜病变(NPDR)、增殖期视网膜病变(PDR)。其中NPDR分为Ⅰ期轻度非增生期、Ⅱ期中度非增生期、Ⅲ期重度非增生期，PDR分为Ⅳ期增生早期、Ⅴ期纤维增生期、Ⅵ期增生晚期。

1.4 指标分析 比较各组一般资料和实验室检查指标，比较DKD在不同程度DR分组中的发病率，筛查DKD的危险因素，并分析DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR对DKD的诊断价值。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较若符合正态分布则采用方差分析，非正态分布各组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson或Spearman进行相关分析；采用ROC曲线分析DR联合ACR评估DKD的曲线下面积、敏感性及特异性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组临床特征比较 与DKD+DR组比较，DKD+non-DR组、non-DKD+DR组Scr、ACR明显降低，eGFR明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且与DKD+DR组比较，non-DKD+DR组病程短，MAP、BUN、Cys-C、24 h尿蛋白明显降低，A LB明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；各组患者年龄、性别、BMI、HB、UA差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 2型糖尿病合并肾脏受损患者各组临床特征比较Tab.1 Comparison of the clinical characteristics among the patients in each group with type 2 diabetes complicated with renal injury

2.2 DKD与DR病变性质的关系 PDR组DKD的发病率为81.58%(62/76)，明显高于NPDR组[55.73%(34/61)]，差异有统计学意义(χ2=9.578，P=0.001)。

2.3 Logistic回归筛选DKD的危险因素 Logistic回归单因素分析结果显示，病程、MAP、ACR、DR、PDR均为DKD的危险因素，而eGFR是DKD的保护因素(OR=0.93，P=0.001)。Logistic回归多因素分析结果显示，ACR、DR、PDR为DKD的独立危险因素，而eGFR仍为保护因素(OR=0.92，P=0.004)(表2)。

表2 Logistic回归分析糖尿病肾病的危险因素Tab.2 Logistic regression analysis of the risk factors of DKD

2.4 ROC曲线评估DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR对DKD的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，PDR+ACR能有效诊断DKD，曲线下面积为0.88(P=0.000)，其敏感性和特异性分别为84.6%、81.6%；而DR+ACR、NPDR+ACR对DKD的诊断价值有限(图1、表3)。

表3 DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR对DKD的诊断价值Tab.3 The diagnostic value of DR+ACR, NPDR+ACR and PDR+ACR for DKD

图1 ROC曲线分析DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR对DKD的诊断价值Fig.1 Effect of DR+ACR, NPDR+ACR and PDR+ACR in diagnosis of DKD (ROC curve)

3 讨 论

DKD及DR是2型糖尿病的常见并发症，两者在发病机制和病理改变方面存在诸多相似之处，如毛细血管基底膜增厚、内皮细胞增生、微动脉瘤形成等[19-20]。但近年来国内外有研究发现，虽然两者的确切发病机制尚未明确，但两者之间存在不同的致病机制[21]，具有发病异质性[22-23]。例如，李明等[24]针对120例DKD患者的回顾性研究发现，DR有助于DKD的临床诊断，但也存在误诊的风险，对糖尿病合并肾脏疾病的精确诊断需依赖肾活检。Sacks等[25]发现，2型糖尿病患者中仅有48%的DR同时合并DKD。临床上，两者的发病异质性可能与检测病变的方法、发病基因的易感性及参与发病的细胞因子不同等有关[26]。

本研究发现，non-DKD+DR组与DKD+DR组在病程、MAP、ALB、BUN、Cys-C、24 h尿蛋白方面差异有统计学意义，提示DKD合并DR的患者病程长，实验室指标差，病变严重；且增殖期PDR组中的DKD发病率明显高于NPDR组。本研究进一步通过logistics单因素及多因素分析筛选了DKD的危险因素，发现虽然DR、PDR仍为DKD的独立危险因素，但NPDR不是DKD的独立危险因素。目前临床上无创诊断DKD的方法为DR+ACR，因此，本研究采用ROC曲线分别评估了DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR对DKD的诊断价值，结果显示PDR+ACR对D K D 的诊断价值最大，D R+A C R 次之，而NPDR+ACR对DKD诊断价值不大。

临床上，2型糖尿病患者常合并蛋白尿，伴或不伴DR，此时如果不积极行肾穿刺活检，单纯按照DKD来治疗，则往往会延误治疗时机，造成不可挽救的结果[27]。本研究结果显示，non-DKD的患病率为19.3%(41/212)，与既往报道[28]一致；在41例non-DKD患者中，16例(39.0%)以IgAN为主，这与既往其他中心研究发现non-DKD最常见的是膜性肾病(40.8%)、其次才是IgAN(19.8%)[29]不同，可能与本中心样本量较少有关。虽然本研究发现PDR+ACR对DKD的诊断价值较大，但仍有一定的漏诊率；而早期NPDR+ACR对DKD的诊断价值有限，误诊率极高[30]。由于DKD与non-DKD的治疗及预后存在巨大差异，因此，当DM患者突然出现大量蛋白尿时，不能仅靠有无DR以及糖尿病病程来判断是否为DKD，采用肾活检确诊DKD仍具有重要价值[31]。此外，本研究还存在一定局限性：为单中心回顾性研究，且未对DN及DR的发病机制进行深入分析。

综上所述，本研究通过回顾性分析DKD与DR的相互关系、DKD的危险因素及DR+ACR对DKD的诊断价值发现，在临床工作中，当2型糖尿病患者出现蛋白尿时，不能仅因其合并DR即诊断该患者为DKD，其确诊仍需依靠肾活检这一有创检查。未来亟需对DKD和DR的发病机制进行深入研究，探明其异质性，通过大量的多中心队列研究使越来越多的生物标志物得到验证，最终实现通过无创性方法诊断DKD的目标。