瑞马唑仑用于重症患者镇静的研究进展*

刘 超 综述，周岐龙，陈建国，潘鹏飞 审校

(重庆大学附属三峡医院重症医学科，重庆 404100)

1 药理学特点

1.2药代动力学 一项Ⅰ期试验结果显示，单次静注0.01～0.30 mg/kg后超过1 min时瑞马唑仑药代动力学曲线为线性，稳态分布体积(Vss)为34.8 L，而咪达唑仑为81.8 L[6]。另一项Ⅰ期试验结果显示，以35 min静脉泵入给药的Vss为35.4 L[13]。在体外，瑞马唑仑约92%与血清蛋白(主要为清蛋白)结合，当血药浓度为1～10 μg/L时人血细胞转移率为7.5%～11.7%[3]。瑞马唑仑是一种快速清除或超短效的药物，可被组织酯酶(主要是肝羧酸酯酶)快速水解为几乎不具药理活性的唑仑丙酸[4,14]。健康志愿者单次静注瑞马唑仑(0.01～0.300 mg/kg)1 min后全身清除率(CL)为咪达唑仑(0.075 mg/kg)的3倍(分别为70.3、23.0 L/h)[6]。瑞马唑仑的平均滞留时间为0.51 h，终末半衰期(t1/2)为0.75 h[6]。静脉泵入瑞马唑仑35 min的CL为1.15 L/min，t1/2为70 min，而模拟输注4 h后CSHT预计为6.8 min[13]。瑞马唑仑恒速输注3 h停止后动脉半衰期与丙泊酚相同，均为7.5 min，提示瑞马唑仑可能有类似丙泊酚的快速清除曲线[1]。更长时间输注瑞马唑仑可能会形成不同的CSHT特征。一般认为，瑞马唑仑的清除与体重无关。瑞马唑仑主要经尿液排出。单次静脉给药后4 h尿液质谱分析瑞马唑仑及其代谢产物唑仑丙酸的相对百分比面积分别为0.27%、99.63%[15]。在老年者与年轻者之间、肾功能正常与终末期肾衰竭之间瑞马唑仑的药代动力学均无明显差异。重度肝功能不全(Child-Pugh C级)患者血药浓度-时间曲线下面积、Vss和t1/2(分别为171 ng·h/mL、1.01 L/kg、109 min)较肝功能正常者(分别为132 ng·h/mL、0.329 L/kg、43.1 min)明显升高[3]。因此，对严重肝功能受损患者建议谨慎使用。

2 在程序性镇静和全身麻醉中的应用

2.1程序性镇静 日常诊治操作过程中最常用的镇静剂为丙泊酚和咪达唑仑。丙泊酚因其起效快、苏醒迅速而优于咪达唑仑，但其可引起心、肺抑制，也没有拮抗剂，需要麻醉专业人员在场[15]。咪达唑仑对心、肺的抑制不明显，且有特异性拮抗剂。瑞马唑仑的安全性与咪达唑仑相当，可作为丙泊酚、咪达唑仑的竞争性替代品。使用瑞马唑仑进行的大型试验涉及非麻醉医师参与的镇静[16-17]。

2.1.1胃肠镜 一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验将461例接受结肠镜检查者随机分为瑞马唑仑组(静注5 mg后追加，每次不超过2.5 mg)、安慰剂组(用咪达唑仑挽救)和开放标签的咪达唑仑组。3组分别有91.3%、1.7%、25.2%患者达到主要终点(完成检查而未使用挽救性药物)，瑞马唑仑组患者恢复时间较咪达唑仑组更短，发生低血压的可能性更低[17]。另一项Ⅲ期试验结果显示，静注瑞马唑仑对严重或危及生命的全身性疾病而需结肠镜检查者也提供了有效的镇静[18]。该试验证实了瑞马唑仑的安全性和耐受性，与加用咪达唑仑的安慰剂比较，瑞马唑仑表现出良好的呼吸和心血管稳定性。一项随机、双盲、Ⅱb期试验结果显示，静注瑞马唑仑比咪达唑仑有更好的程序性镇静作用[16]。一项Ⅱa期试验表明，在接受胃镜检查的患者中单次静注瑞马唑仑(0.1、0.15、0.2 mg/kg)或咪达唑仑(0.075 mg/kg)均可引起快速镇静，而且恢复迅速[19]。瑞马唑仑与丙泊酚的比较研究尚有待于进一步进行。

2.1.2支气管镜检查 一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验将446例接受纤维支气管镜检查者随机分为瑞马唑仑、安慰剂(咪达唑仑挽救)和开放标签的咪达唑仑组(与文献[17]设计相似)。3组分别有80.6%、4.8%、32.9%患者达到主要终点，瑞马唑仑组较咪达唑仑组患者恢复警觉和神经精神功能的时间更短。该研究事后分析发现，老年患者(>65岁)使用瑞马唑仑后达到主要终点的比率与年轻患者一致(分别为84%、77%)，术毕到恢复完全警觉的平均时间也无差异(分别为7、6 min)[20]。

2.2全身麻醉 目前常用的全身麻醉药物为丙泊酚(特别是用于诱导)和麻醉气体，并与阿片类药物联用。咪达唑仑不常用于全身麻醉，可能与其长效性及个体间差异较大有关[21]。相关研究证实了瑞马唑仑作为一种全身麻醉药物的有效性和安全性，以及与丙泊酚相比具有良好的血流动力学特征。日本的一项随机Ⅱb/Ⅲ期非劣效性试验结果显示，静注瑞马唑仑与丙泊酚同样能对美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级成年手术患者进行有效的麻醉诱导和维持[11]。2组受试者均达到术中无苏醒或回忆、无须挽救性镇静药物及无肢体活动的主要疗效终点，因而达到非劣效性。使用瑞马唑仑6 mg/(kg·h)、瑞马唑仑12 mg/(kg·h)、丙泊酚的不良反应发生率分别为39.3%、42.7%、61.3%，最常见的不良反应为低血压(分别为20.0%、24.0%、49.3%)和注射部位疼痛(分别为0、0、18.7%)。另外一项研究表明，对于麻醉风险较大的ASAIII级手术患者，静注瑞马唑仑进行全身麻醉也同样有效和安全[22]。分别采用了不同剂量[6 mg/(kg·h)和12 mg/(kg·h)]进行麻醉诱导，患者未出现剂量相关的血压下降。瑞马唑仑也可用于心脏手术的麻醉。一项研究对比了静注瑞马唑仑与丙泊酚在成人心脏瓣膜置换手术麻醉诱导时对血流动力学的影响[23]。研究结果表明，瑞马唑仑组低血压的发生率和累积的去甲肾上腺素使用量均低于丙泊酚组。

3 用于重症患者镇静

除程序性镇静和全身麻醉外，根据相关研究结果，ICU镇静可能是瑞马唑仑的另一个适应证。瑞马唑仑具有超越目前ICU常用镇静药物的潜能。大剂量和长时间输注丙泊酚为发生丙泊酚输注综合征的危险因素[24]。注射部位疼痛也是丙泊酚的一个缺点，瑞马唑仑没有明显的注射部位疼痛。咪达唑仑活性代谢物的长时间作用会增加其使用的难度，瑞马唑仑则通过组织酯酶代谢为非活性的代谢物，在停止输注后的清除速度比咪达唑仑快。ICU镇静是瑞马唑仑未来发展计划的一部分。

3.1剂量方案的探索 对全身麻醉患者建议诱导时以6～12 mg/(kg·h)速率给药至无意识，然后以1 mg/(kg·h)泵入[25]。而对于ICU镇静患者，因维持的镇静水平较浅而病情危重程度更深，负荷量及输注速率应下调，甚至可不给予负荷量。体重通常可决定药物负荷量及输注速率。有研究表明，体重对药物血药浓度的影响很小，排除体重为协变量的药代动力学模型比以体重为协变量的模型可更好地预测血药浓度[26]。快速输注瑞马唑仑(如负荷量)可引起浓度-时间过程的较大变化，而大的浓度变异性可掩盖协变量(如体重)对药代动力学曲线和参数的影响。最近一项研究对外科手术患者进行全身麻醉时，以6 mg/(kg·h)速率给药直至无意识后以1 mg/(kg·h)泵入，术毕以0.25 mg/(kg·h)维持直至术后24 h，结果显示，该方案对ASA Ⅲ级患者、高敏患者均是适宜的[27]。应该利用瑞马唑仑更长时间持续输注的群体药效动力学和药代动力学模型制定和评估剂量方案。

3.3肝、肾功能对药物代谢的影响 瑞马唑仑因以下特点而具有不依赖器官清除的药代动力学特征[28]：(1)借用瑞芬太尼设计理念，引入由组织酯酶代谢的羧酸酯；(2)为完全激动剂；(3)主要代谢产物唑仑丙酸为一种羧酸，几乎没有药理活性。大剂量或长时间输注瑞马唑仑的累积与组织清除相关。唑仑丙酸的t1/2比瑞马唑仑长3～5倍[6]。尽管唑仑丙酸几乎无药理活性，瑞马唑仑仍有可能发生累积效应而引起过度镇静，尤其对肝、肾功能受损者。在ICU特殊危重情况下进行相关的研究是非常必要的。

3.5靶控输注(TCI) TCI广泛用于丙泊酚麻醉，对瑞芬太尼进行TCI也是可行的。瑞马唑仑药代动力学和药效动力学介于丙泊酚和瑞芬太尼之间，预期对瑞马唑仑进行TCI是有益的。TCI的模拟结果表明，瑞马唑仑、丙泊酚分别在10、60 min达到稳态[13]。TCI瑞马唑仑3 h后的半衰期比恒速输注3 h长[29]。瑞马唑仑最初的药代动力学模型为再循环型，而非腔室型，因而现有设施并不适宜对其进行TCI。新近有文献报道了一种包括作用部位的多腔室药效动力学/药代动力学模型[8,13]，期待瑞马唑仑TCI在适当时候得以研发。

3.6脑电图指数与闭环输注 监测镇静程度和效果是非常必要的。脑电双频谱指数和其他脑电衍生值可能有助于确定全身麻醉或持续镇静时的适当镇静水平。瑞马唑仑镇静时脑电图指数适宜范围尚不清楚，可能偏高，如脑电双频谱指数在60～70或患者状态指数在50～60[6]。在接受瑞马唑仑的志愿者中，Narcotrend指数与改良警觉与镇静评分显示出相对较弱和不一致的关系[8]。对于ICU患者，对氟马唑仑进行闭环输注可能更有价值，但迄今为止还没有一个闭环系统成功商业化或获得许可(包括其他镇静药物)。

4 小结与展望