仿生物电治疗与克龄蒙在人工流产术后对子宫修复的效果比较

唐婉,龚丽艳∗,朱霞,唐静,张林

人工流产术后子宫内膜基底层容易受损，存在月经量减少、宫腔粘连、妊娠胎盘植入、不孕等并发症风险。如何促进人工流产术后子宫内膜修复已成为医务人员关注的热点问题。本研究将仿生物电治疗与克龄蒙在人工流产术后对子宫修复的效果进行比较，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至 6月在湖北省妇幼保健院因“早期妊娠”行人工流产的未生育女性150例，根据患者意愿分为3组，各50例，A组采用仿生物电治疗，B组采用克龄蒙治疗，C组(对照组)不用其他治疗。纳入标准：① 年龄<35岁未育女性；② 既往妊娠次数≤1次；③ 停经40～60 d，且与孕囊天数相符；④ 平素月经规律。排除标准：① 生殖道急性炎症；② 心肝肾等重要脏器功能异常；③ 盆腔附件包块；④ 不能配合随访；⑤ 有口服雌、孕激素禁忌证；⑥ 安装心脏起搏器者。入组对象平均年龄(21.90±2.83)岁，平均孕次(1.52±0.65)次，停经天数(46.80±5.42)d，既往月经周期(29.37±1.86)d，行经天数(6.03±1.65)d。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究经本院伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

完善术前检查后由两名高年资妇科医师完成腹部超声引导下无痛人工流产手术，术后均用抗生素及益母草3 d。

1.2.1 A组(仿生物电组) 术后采用PHENIX神经肌肉刺激治疗仪(规格型号PHENIX USB 8，法国VIVALTIS公司制造)，选择子宫复旧方案1，于耻骨联合上及骶尾部分别置2个50 mm×50 mm的粘附电极，使用交流电第一阶段频率1/4/1(Hz)，脉宽270/230/270(μs)；第二阶段频率40/80/40(Hz)，脉宽320/280/320(μs)；第三阶段频率3(Hz)，脉宽150(μs)；于人工流产术后30 min开始使用，1次/d，每次25 min，共7次，治疗结束后休息观察30 min 。

1.2.2 B组(克龄蒙组) 患者手术当天开始口服克龄蒙(德国拜耳医药公司生产，1盒共21片，11片含戊二酸雌二醇2 mg，后10片另外添加醋酸环丙孕酮1 mg)，1片/d，共21 d。

1.2.3 C组(对照组) 不再加用其它治疗。

1.3 观察指标

于术后2周返院复查，排除宫腔残留，了解腹痛、出血等临床情况，腹痛程度按视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，VAS)评价[1]；并行阴式彩超检查测量内膜厚度、内膜及内膜下血流动力学参数、内膜血流形态等信息。术后5周及12个月电话随访了解月经复潮情况、有无月经量减少、有无月经不调，是否避孕及再次妊娠情况。

超声指标：① 子宫内膜厚度：在子宫纵切面测量内膜厚度；② 子宫内膜形态：A型：三线型，外部和中部强回声，内层低回声，宫腔中线回声明显；B型：宫腔中线回声不明显，内膜区略浑浊；C 型：内膜区均质强回声，无宫腔中线回声；③ 内膜血流形态：Ⅰ型：血管穿过内膜外侧低回声带，未达到内膜高回声外边缘；Ⅱ型： 血管穿过内膜高回声外边缘，但未达到内膜低回声区；Ⅲ型：血管进入内膜低回声区；④ 内膜及内膜下血流动力学参数：在子宫矢状切面内膜与肌层交界处的暗带区域、彩色血流最明亮处取多普勒频谱、阻力指数(resistance index,RI)、收缩期与舒张期血流速度比值(the ratio of peak systolic to least diastolic flow velocity,S/D)。以上计量指标参数均测量3次，取平均值。

1.4 统计学方法

2 结果

纳入研究患者150例，失访11例，最终完成临床观察 139例(A组45例、B组44例、C组50例)。4例因仿生物电治疗未坚持完成放弃，5例未按时服用克龄蒙，2例未能按时复诊(A组、B组各1列)，以上患者均被剔除。

2.1 3组子宫内膜形态比较

3组A型子宫内膜形态比较差异无统计学意义(P>0.05)。B型子宫内膜A组和B组比例均大于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组和B组比较差异无统计学意义(P>0.05)。C型子宫内膜比例A组小于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组和B组、B组和C组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 3组子宫内膜形态比较[例(%)]

2.2 3组子宫内膜血流分型比较

子宫内膜血流分型比较，II型子宫内膜血流A组和B组均低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)；A组和B组比较差异无统计学意义(P>0.05)。III型子宫内膜血流A组高于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见下页表2。

表2 3组子宫内膜血流分型比较[例(%)]

2.3 3组子宫内膜厚度及血流参数比较

A组子宫内膜厚度大于C组，RI值、S/D比值低于B组和C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组子宫内膜厚度大于C组，RI值低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组与B组子宫内膜厚度比较、B组与C组S/D比值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 3组子宫内膜厚度及血流参数比较

2.4 3组术后近期临床症状比较

术后2周复诊， 各组未出现宫腔残留，术后出血量均少于月经量，术后腹痛按VAS疼痛分级均为轻度疼痛，A组术后腹痛发生率低于B组和C组，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后5周电话随访，A组月经减少率、出血天数及复潮时间均少于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表4 3组术后近期临床症状比较[例

2.5 术后12个月随访情况

术后12个月电话随访了解月经情况、并发症及再次妊娠情况。再次妊娠率为该组再次妊娠人数/未严格避孕人数。A组月经不调发生率低于C组，月经减少发生率低于C组，1年内再次妊娠率高于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)。未发生其他并发症。详见表5。

表5 术后12个月随访情况[例(%)]

3 讨论

早期人工流产术后患者子宫内膜的修复方法过去主要包括：口服短效避孕药、人工周期药物及中成药。临床上发现口服短效避孕药长期应用可使子宫内膜向分泌期转化、萎缩变薄、月经量减少，理论上口服短效避孕药以高效孕激素作用为主，也会抑制子宫内膜生长，故临床上应用短效避孕药修复人工流产后子宫内膜的损伤有较大争议。人工月经周期药物常用戊酸雌二醇片(如补佳乐)加孕酮片，或克龄蒙(戊酸雌二醇加环丙孕酮)，其中雌激素可促进子宫内膜生长，但雌激素作用部位不仅局限于子宫，长期或大剂量服用存在血栓形成及子宫肌瘤、乳腺肿瘤等雌激素依赖性疾病的风险[2-3]。

而且该类药物服药周期长，存在临床依从性差的现象，本研究中即有5例因未规律服药退出。中成药如松土方、滋肾活血汤等中药亦缺少高质量的研究证实。

近年来仿生物电治疗在改善薄型子宫内膜的血流灌注、子宫内膜的容受性，提高薄型子宫内膜患者的冷冻胚胎移植着床率上取得了不错的临床效果[4-6]。电刺激对子宫内膜产生的生理效应，我们认为其通过以下几种方式来发挥作用：

① 改善血液循环。通过电刺激作用于神经肌肉细胞，引起细胞膜对钠离子、钾离子和氯离子通透性改变，从而产生动作电位引起肌肉收缩。盆底肌收缩时因为“肌肉泵”的作用，对静脉挤压排空，放松时充盈扩张，促进静脉回流，改善循环[7]。同时活动后代谢产物如乳酸、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷等有强烈的扩血管作用，电刺激神经,尤其是感觉神经后，使之释放出小量P物质和乙酰胆碱亦引起血管扩张反应[7]。电刺激也能通过诱发交感神经产生动作电位，对局部组织和血管选择性进行刺激，达到改善微循环的目的[8]。Ⅰ型子宫内膜血流局限于子宫内膜高回声带边缘，血流灌注最差，而Ⅲ型子宫内膜血流为全层分布，内膜血运最为丰富，利于提高妊娠率。本研究显示A组人工流产术后子宫内膜血流Ⅲ型所占比例(77.78%)显著高于C组(36.00%)及B组(59.09%)，提示仿生物电治疗更有利于改善血流灌注。血流RI也能反映子宫内膜容受性，有研究认为子宫动脉RI价值有限，子宫内膜区及子宫内膜下区的血流RI更有参考价值[9-10]。本研究A组子宫内膜及内膜下RI值(0.45±0.07)、S/D比值(1.83±0.36)均低于B组及C组，血管阻力更低，更有利于再妊娠[11-12]；术后1年的随访中发现，A组未严格避孕的6例患者中，有3例再次妊娠，妊娠率显著高于C组。

② 促进组织修复及血管生成。组织修复过程的基础就是细胞迁移及增殖作用。许多损伤组织周边细胞会在外加电场情况下,向特定的方向迁移,且随着刺激强度和频率的变化加快细胞迁移速率,并促进细胞的增殖，从而加速损伤组织修复[13]。李颖[14]通过延迟摄影的方法记录了细胞的趋电性，为脉冲电流促进伤口愈合提供了理论依据。Bai等[15]发现,在给予频率50 Hz电流刺激14 d后,电场可显著促进人表皮干细胞的迁移。Wang等[16]证实电刺激通过Smad信号通路调节成纤维细胞迁移增殖活动,促进人类伤口愈合。李伟麒等[17]研究证实适宜频率和脉宽的电刺激可以增加血管内皮细胞与内皮祖细胞(EPC)之间黏附强度，促进创面新生血管的生成。在女性月经期子宫内膜脱落，卵泡期内膜增殖，本身是一个损伤修复的过程，子宫内膜电刺激改善血液循环、加快新生血管生成，促进了上皮细胞及腺体的增生，子宫内膜的厚度也会相应增加，超声上出现以三线征为表现的A型内膜。当进入到分泌期后子宫内膜水肿，腺体分泌增多，子宫内膜厚度进一步增加，因此超声可见均匀的高回声，接着逐渐过渡为C型内膜。有部分学者认为A型和B型内膜比C型内膜更有利于胚胎着床[18]。对于A型子宫内膜，7～15 mm的子宫内膜厚度均适宜胚胎着床。其次是B型内膜，范围最窄的是C型内膜，着床适宜的内膜厚度仅为10～14 mm[19]。胞饮突发育情况是评价子宫内膜容受性及定位着床窗口期公认的形态学标志。而C型子宫内膜的腺体发育和胞饮突发育均滞后于A型，B型则介于A型和C型之间。其胞饮突发育不同步于胚胎发育，可能是C型子宫内膜患者胚胎着床率低下的重要原因。本研究中3组A型内膜组间比较差异无统计学意义，B型内膜占比(71.11%)大于C组(44%)，说明人工流产术后采用仿生物电治疗有助于子宫内膜修复达到生理状态。从子宫内膜厚度上看，A组术后14 d子宫内膜厚度(5.24±0.97)mm，高于C组(4.05±0.87)mm，说明采用仿生物电治疗更有利于子宫内膜生长。子宫内膜的厚度也是受孕的基本条件，子宫内膜厚者更易于妊娠[11-12,19]。

③ 刺激平滑肌收缩。平滑肌不同于横纹肌，电刺激强度与平滑肌收缩强度呈非线性关系[20]，并且平滑肌的动力学速度要慢于横纹肌。Laforet J等[21]提出的平滑肌模型，可刺激膀胱逼尿肌收缩模拟排尿，并用于截瘫尿潴留患者。电刺激在调控消化道平滑肌中也有应用[22]。李环等[6]研究表明仿生电治疗可促进子宫平滑肌收缩，促进宫腔积液的排出。本研究中A组阴道出血时间更短[(4.58±1.14) d]，低于C组[(5.94±1.72) d]，证实了其促进子宫复旧的作用。

④ 术后镇痛。其镇痛作用是通过抑制痛觉神经的传导，对阿片肽以及对相关受体进行调节来发挥其镇痛作用，提高机体痛觉阈值，同时对相应神经根产生刺激，发挥疼痛闸门控制作用[23]。本研究显示A组术后腹痛发生率28.89%，低于B组(52.27%)及C组(72.00%)，镇痛效果比克龄蒙更为显著。

仿生物电治疗电刺激的原则主要是电刺激参数的选择，包括频率、脉宽和时长。1～10 Hz的频率可以引起肌肉的单个收缩，兴奋交感神经，促使脑啡肽、强啡肽、内啡肽及内吗啡肽的释放[7]。10～50 Hz可以兴奋迷走神经，50 Hz以上可以引起肌肉的完全强直收缩。80～110 Hz的电刺激可兴奋传导外周触觉和压力感觉的粗纤维(Aβ 纤维)，进而兴奋T细胞周围的胶质细胞(SG 细胞)，抑制细纤维的疼痛刺激上传[23]。对于盆底组织，频率8～33 Hz、交流双相长方波可以使盆底肌I类慢肌纤维产生收缩。20～80 Hz的电流则引起II类快肌纤维产生收缩[24]。本研究人工流产术后第一阶段采用的是频率1/4/1(Hz)，脉宽270/230/270(μs)的电刺激，能同时兴奋感觉神经和运动神经，加强镇痛，该参数的电流也常用于急慢性疼痛和循环障碍[7]。第二阶段频率40/80/40(Hz)，脉宽320/280/320(μs)，可以刺激盆底肌纤维产生快速节律性收缩，同时80 Hz电流抑制痛觉传导。第三阶段频率3 Hz，脉宽150 μs，促进阿片肽物质的释放，同时较低的脉宽可选择性刺激神经组织。另外引起神经肌肉组织兴奋必须达到一定的脉宽，200～600 μs的脉宽可以最大程度地激活肌纤维的本体感受器[25]。治疗的时长根据临床经验及相关科学证据，每次治疗时间为20～30 min，超过40 min出现“耐受效应”电刺激，效果降低并且引起肌纤维疲劳[7,25]。人工流产连续治疗3～10 d为宜[26-27]。Bodombossou等[28]报道连续3～4 d的电刺激可以使子宫内膜厚度由5.60 mm提高到7.93 mm，高于对照组 6.78 mm。而薄型子宫内膜不孕症患者疗程需延长至3个月[11-12]。本研究为人工流产术后患者，采用7 d的治疗，每次30 min 较为合理也有较高的依从性。

月经周期及月经量能反应其生育功能。在术后1年的电话随访中，A组月经不调的发生率8.89%，低于C组的26%；术后5周月经减少的1例患者在术后3个月逐渐恢复正常月经量。而C组有12%患者月经量减少。A组在未严格避孕的6例患者中1年内再次妊娠者占50%，显著高于C组(0)。B组1年内再次妊娠率14.29%，与A组比较其差异不显著，考虑需进一步扩大样本量。

综上所述，仿生物电治疗和克龄蒙治疗均有利于人工流产术后的子宫内膜恢复。仿生物电治疗具有安全、无创、简单等优点，与克龄蒙相比改善血流灌注及镇痛的效果更佳。但仿生物电治疗需排除生殖道急性炎症、恶性肿瘤、心率失常及安装起搏器等禁忌。临床工作中可根据患者病情及个人意愿选择治疗方案，使女性在解决意外妊娠的同时减少对生育力的损伤。