偏头痛与扩大的脑血管周围间隙的关系

胡 洋， 冯晓燕， 马 涛， 邢英琦

偏头痛是一种女性多发的单侧或双侧的搏动样头痛，其反复发作，发作期间可伴有恶心、呕吐和(或)畏光、畏声，在2010年全球疾病调查中偏头痛为致残性疾病第7位[1]。有研究指出，偏头痛可能会导致脑小血管病[2，3]，偏头痛的患者脑白质病变为对照组的2～4倍[4，5]。脑血管周围间隙与脑白质病变作为脑小血管病也同样地逐渐被关注。血管周围间隙(perivascular space，PVS)的定义是脑穿支血管经由蛛网下腔进入脑实质时，相邻的软脑膜内陷于小血管周围(不包括毛细血管)形成的位于两层软脑膜之间的间隙[6]。正常的PVS并不能在常规MRI序列上显影，只有EPVS (enlarged perivascular space，EPVS)即血管间隙扩大才能通过常规MRI序列观察到[7]。我们在此进一步探讨偏头痛与扩大的脑血管周围间隙的关系。

1 资料和方法

1.1 检索策略

检索中文数据库万方数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网，主题词采用“偏头痛”、“脑小血管病”、“血管周围间隙”。英文数据库检索Medline、The Cochrane Library、Embase，应用“migraine”、“migraine disorders”、“headache”、“cephalgia”、“cephalalgia”、“migraineur”、“Virchow-robin spaces”、“Dilated perivascular spaces”、“perivascular spaces”、“small vessel disease”进行相应组合并根据标题检索引文相关文献。检索时间至2020年5月15日。

1.2 入组与排除标准

入组标准：(1)研究结论可以直接或间接计算出偏头痛组及对照组人群合并扩大的脑血管周围间隙的人数；(2)偏头痛的诊断标准为国际头痛协会制定的IHS(International Headache Society)偏头痛的诊断标准。排除标准：(1)排除报告数据不完整或无法获取全文的文献。(2)研究对象为非偏头痛型头痛患者。如存在两篇及以上的篇文献报告相同研究的研究结果，则纳入最完全或者最近发表的文献。

1.3 数据提取

由2位研究员根据检索策略进行独立检索，初步筛选出文献，并且提取相关信息：发表年限、作者、偏头痛及对照组人数、血管周围间隙人数、有无脑血管危险因素。如遇到分歧，则由第三人进行综合分析。

1.4 质量评价

采用AHRQ质量评价表或NOS量表进行评估入组文献的质量[8]。AHRQ量表主要用于评估横断面研究，NOS量表则用于评估病例对照研究。NOS量表主要包括以下3个方面：(1)入组的病例及对照组来源是否可靠；(2)病例组及对照组基线资料地匹配情况，例如是否控制混杂因素；(3)暴露和结果的确定性，即病例组是否诊断明确。NOS量表最终得分≥5分者判定为质量可靠。

1.5 统计学分析

利用RevMan5．3软件对数据进行meta分析并且使用漏斗图进行发表偏倚分析：若P>0.1和I2

<50%，采用固定效应模型，若P≤0.1或I2≥50%，采用随机效应模型。如果异质性过大，则需要进一步行亚组分析。结论可信区间不包括1，P<0.05为结论有统计学意义。敏感性分析：敏感性分析是判断本研究的结果是否稳定性和可靠性的方法，对入组分析的文献按照顺序进行剔出后，显示各项结果是否具有明显差异。

2 结 果

检索出相关文献141篇，通过查看摘要及全文，根据纳入及排除标准排除136篇，最终入组5篇(见图1)。共565例患者，其中血管周围间隙组280例，对照组285例；包括3篇中文，2篇英文。其中米的研究纳入的是2-4级的PVS，未包括1级PVS。纳入文献的基本特征如下(见表1)。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献资料

由于I2=89%，P<0.001，因此采取随机效应模型，最终95%CI区间为2.01[1.12，3.61](P=0.02)，即偏头痛人群发生扩大的脑血管周围间隙的概率为对照组的2.01倍(见图2)。通过剔除每一项研究，结果分别为随机效应模型：2.37[1.27，4.42](P=0.007)、1.56[1.03，2.35](P=0.03)，2.40[0.79，7.29](P=0.12)，1.95[1.01，3.76] (P=0.05)，1.91[1.02，3.57] (P=0.004)，认为敏感性分析良好，因为文章数较少，我们不进行发表偏倚的评估。5篇文献均是病例对照研究，我们采用NOS量表进行文献质量评估，其中贾及米研究评分为8分，郑评分为7分，Marcos和S. Schick评分为6分，均为高质量文献。

图2 偏头痛对扩大的脑血管周围间隙影响的森林图

3 讨 论

脑血管周围间隙也被称VRS(Virchow-Robin spaces，VRS)是指脑实质内小动脉和小静脉周围被软脑膜围绕形成的细小间隙，具有引流脑内间质液的功能，是神经系统的正常解剖结构之一，与脑代谢物清除、免疫反应有关，被认为是颅内的淋巴系统[1，9]。偏头痛缺乏特异的影像学特征，随着影像学的发展，近年来其与脑小血管病的相关研究成为研究热点，其在磁共振上可表现为脑白质异常、血管周围间隙数目增多或扩大等影像学改变[9]。本文在此对偏头痛与血管周围间隙的相关性进行初步探索。

VRS有以下学说：高血压性脑小血管病变学说、脑间质液引流障碍学说、脑老化和脑萎缩学说、血脑屏障破坏学说[10]。偏头痛的机制可能更为复杂，包括血管学说、皮质扩散性抑制学说、三叉神经炎性反应学说、三叉神经血管学说等[8]。贾[9]的研究发现先兆偏头痛、偏头痛的发作频率、病程长者更易出现VRS，进一步说明偏头痛与VRS可能有相关性，可能由于偏头痛产生或其本身病因含有的代谢废物不能更好地被清除[11]。贾的研究显示VRS主要在额顶叶皮质下白质区，且先兆偏头痛比无先兆偏头痛更容易合并VRS，有学者分析这可能与皮质扩散性抑制学说有关[9]。今后的研究应具体进一步评估偏头痛的发作类型、频率、病程与VRS的不同层面计数是否相关。

本研究中偏头痛人群有53.6%合并扩大的脑血管周围间隙，对照组中31.6%合并扩大的脑血管周围间隙。既往研究偏头痛合并另一种脑小血管病-脑白质病变的患病率为12%-47%[12]，本文研究稍高于既往研究，可能由于既往VRS诊断标准为直径>2 mm，而目前诊断为只要在MRI上观察到的均被认为是VRS。

目前认为MRI可观察到的VRS即为血管间隙扩大(enlarged perivascular space，EPVS)[8]。按部位VRS分为3型[13，14]；Ⅰ型：主要分布于基底，此型最常见；Ⅱ型：主要分布于半卵圆区和皮质下白质，称大脑半球型；Ⅲ型：主要分布于其他区域。EPVS发生的主要原因既往被认为是脑小动脉脂质透明样变、纤维增厚狭窄及淀粉样血管病变增加，继而导致血管壁通透性增加、血脑屏障被破坏[15，16]，因此高血压和淀粉样蛋白沉积可能是血管间隙扩大的重要因素[17]。有研究认为基底节区EPVS主要与高血压相关，脑白质区EPVS与淀粉样蛋白沉积的沉积密切相关[10]。高龄是脑小血管病的重要危险因素[18]，可能就是由于高血压及淀粉样变性导致的血管改变。但是值得注意的是，在3～14岁的偏头痛青少年中发现了61%合并VRS，而只有22%的紧张型头痛合并VRS，这又提示了偏头痛与VRS的相关性可能与高血压、淀粉样蛋白沉积不相关[19]。

近年来有学者提出使用脑小血管病(cerebral small vessel disedse，cSVD)影像总负荷与偏头痛进行研究，证明cSVD影像总负荷评分是偏头痛的独立影响因素，但结果显示偏头痛组与对照组的中重度EPVS检出率相关性无统计学意义，可能由于其未纳入1级EPVS的相关数据导致[20]。因相关数据较少，我们不能进行亚组分析。

4 本研究的局限性与建议

因文献较少，我们不能进行亚组分析及发表偏倚的评估，且尚不能对偏头痛的类型、持续时间、发作频率进行分析，期待今后的更多的相关文献出现。