肺肉瘤样癌的诊断和治疗进展

马丽云，闫春良，赵秋红，任喜艳，郑清月

北京航天总医院呼吸内科，北京 100076

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC）是一类恶性程度高、分化差、发生率低的肺恶性肿瘤，占非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的 0.1%～0.4%[1]。其临床症状和影像学表现无特异性，病理和免疫组化可协助诊断。与其他NSCLC一样，早期PSC首选手术治疗，术后易复发，晚期PSC对传统放化疗不敏感。对于晚期肺癌、复发肺癌及肺转移癌等顽固病灶，粒子植入等介入治疗是控制肺癌的一种方法[2]，但针对PSC尚无相关报道。目前NSCLC的治疗已从靶向治疗进入了免疫治疗时代，但有关PSC的研究较少，PSC患者是否可以从靶向治疗及免疫治疗中获益尚无统一结论。本文对PSC的诊断和治疗进展作一综述。

1 PSC的基本概念

PSC定义为一组含有肉瘤形态细胞[梭形细胞和（或）巨细胞）]或肉瘤样分化的NSCLC[1]。2004年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根据PSC的病理形态学特征，将其归属于肺恶性上皮细胞肿瘤，即“肺肉瘤样癌”[3]。2015年WHO将PSC分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤5种类型[4]。

2 PSC的临床特征

PSC多见于老年男性，吸烟者多见，好发年龄为65～75岁[5]，40岁以下的不吸烟者也有报道[6]，且石棉暴露可能是发生PSC的危险因素[7]。PSC恶性程度高，临床表现无特异性，与肿瘤发生部位和受累结构有关，例如累及主支气管、纵隔和胸壁会出现呼吸困难、胸腔积液等临床表现[8]。大于70%的患者在确诊时已局部进展至晚期或发生远处转移，常见的转移部位为肺、骨、肾上腺、胸膜和脑[9]，也可转移至皮肤和小肠[10]，整体生存率显著低于非肉瘤样NSCLC[11]，中位生存期为10个月，5年生存率为15%[12]。

PSC的影像学表现可为中央型和周围型[4,13]。含有鳞状细胞癌成分的多形性癌和癌肉瘤可有支气管内息肉样表现，而周围型PSC通常表现为一个超过10 cm的大肿块，圆形，边缘清晰，可有坏死和（或）出血，可有或无空洞表现。

3 PSC的病理特征

大体形态[14]：一般很难与其他类型NSCLC鉴别，上叶多见。癌肉瘤多为中央型，多形性癌和肺母细胞瘤常为周围型，常侵犯胸壁，边界较清晰，质地可软可硬，多有明显坏死和出血。

组织学形态[4]：①多形性癌，最常见的亚型（＞50%），指在鳞状细胞癌或腺癌或未分化的NSCLC中至少含有10%梭形细胞和（或）巨细胞或只含有梭形细胞或巨细胞的分化差的NSCLC。②梭形细胞癌，几乎全部为梭形细胞组成的NSCLC。③巨细胞癌，几乎全部由多形、多核和（或）单核的巨细胞组成。与梭形细胞癌相反，巨细胞散在分布，有明显的细胞核。④癌肉瘤，是癌和肉瘤混合。鳞状细胞癌是最常见的上皮细胞组织类型，其次是腺癌、腺鳞癌和大细胞癌；间叶成分主要是横纹肌肉瘤，其次是骨肉瘤、软骨肉瘤。⑤肺母细胞瘤，由原始的上皮成分（类似于分化良好的胎儿腺癌）和原始间叶基质（骨肉瘤、软骨、横纹肌肉瘤）构成。

4 PSC的诊断

需结合临床特征、免疫组化和分子生物学表现做出明确诊断。按肿瘤大小-淋巴结状况-是否有转移（tumor-node-metastasis，TNM）进行分期。通过小活检或细胞学病理检查容易漏诊。WHO建议获取足够大的手术标本联合免疫组化和显微镜检查协助诊断[8]。

在PSC的上皮和肉瘤成分区域，上皮和间质标志物呈阳性表达。常用的上皮成分标志物包括细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、抗细胞角蛋白单克隆抗体（anti-pan cytokeratin antibody，AE1/AE3）、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等，间质成分标志物包括波形蛋白（vimentin）、结蛋白（desmin）等[2]。

PSC需与以下疾病进行鉴别[15]：原发或转移性单相型（梭形细胞构成）和双相型（上皮样细胞和梭形细胞构成）肉瘤（即滑膜肉瘤、恶性孤立性纤维瘤、炎性肌纤维母细胞瘤）、肉瘤样间皮瘤、梭形细胞黑色素瘤、肉瘤样胸腺癌、绒毛膜癌等。

5 PSC的最新治疗进展

5.1 PSC的靶向治疗

5.1.1 PSC的基因突变情况2015年，Fallet等[16]首次报道了有关PSC的多基因分析结果。该研究对114例PSC患者的手术切除标本进行26个基因分析，发现肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突变占22.6%，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突变占27.2%，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变占22.2%，丝氨酸/苏氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）突变占7.4%，而notch受体1（notch receptor 1，NOTCH1）、神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）和磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变均占 4.9%。Schrock等[17]使用高通量测序技术检测了125例PSC患者的全外显子突变，提出KRAS突变（34.4%）和TP53突变（73.6%）是PSC中最常见的突变。同时该研究指出PSC具有较高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），发生TP53和KRAS突变的肿瘤TMB高于发生其他突变的肿瘤。

Schrock等[17]研究表明，除TP53和KRAS突变外，PSC患者中还存在细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2B（cyclin dependent kinase inhibitor 2B，CDKN2B）突变（23.2%）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突变（37.6%）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）突变（13.6%）和神经纤维瘤蛋白1（neurofibromin 1，NF1）突变（17.6%），EGFR的突变率（8.8%）低于以往报道的结果。Liu等[18]通过全外显子测序鉴定了MET基因第14外显子剪接突变与PSC有关。一项Meta分析表明，MET基因第14外显子剪接突变的发生率在PSC中是可变的，NSCLC中，该突变在腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌中的发生率分别为2%、1%、6%，PSC占13%[19]。在NSCLC中，MET基因第14外显子剪接突变与其他基因突变[如KRAS、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、EGFR或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排]互斥，但与PI3K突变共存[17-18]。在无常见靶点突变（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET突变）的PSC患者中，MET基因第14外显子剪接突变率显著升高[20-21]。MET基因第14外显子剪接突变影响外显子13和外显子14之间的供体或受体剪接位点，导致MET蛋白近膜结构47位氨基酸的缺失。这个区域是E3泛素连接酶c-CBL酪氨酸结合位点（Y1003），对于MET的稳定性至关重要[22-23]。无论是第14外显子剪接区域的点突变还是缺失突变均导致MET蛋白泛素化障碍，MET降解率降低，从而增加MET的稳定性，引起下游信号的持续激活[21]。MET信号激活通常与上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有关[19,24]，EMT被认为是高分化病变向PSC进展的驱动机制。在同一病灶内高分化成分与肉瘤样成分共存，由此可以推断PSC起源于分化良好的NSCLC，逐渐去分化而成为肉瘤癌。

5.1.2 PSC的靶向治疗前景NSCLC中，EGFR的突变率高，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治疗EGFR突变NSCLC患者的一线药物。PSC中EGFR的突变率存在争议（0%～28%），但明显低于其他NSCLC[16-18,25]。目前的研究发现，对于存在EGFR突变的PSC患者，TKI的疗效也不稳定[26-27]，这似乎表明EGFR突变可能不是PSC的重要驱动基因。PSC和其他NSCLC基因突变的差异可能是PSC靶向治疗失败的部分原因[14]。

KRAS突变是非鳞状NSCLC中常见的突变之一。与TP53突变相似，PSC中KRAS突变率较高（15%～39%）[16-18,25,28]。KRAS突变与单纯肉瘤样癌或带有腺癌成分的PSC显著相关[17,25]。KRAS突变主要存在于吸烟的PSC患者中[25]。然而有研究表明，在手术切除的存在KRAS突变的PSC患者中，KRAS突变单独或与TP53突变共存与肿瘤局部转移相关，且该类患者的生存率显著降低[25]。以上研究及新的MEK抑制剂的出现预示KRAS突变可能作为PSC靶向治疗的预测标志物。KRAS抑制剂的临床前研究结果显示，KRAS突变可能成为PSC的治疗靶点[29-30]。一项Ⅰ期临床试验采用新型小分子KRASG12C抑制剂AMG510治疗10例KRASG12C突变的NSCLC患者，结果发现，5例患者达到部分缓解，4例患者疾病稳定，疾病控制率为90%[31]。该研究为KRAS突变肿瘤的治疗带来了希望。

研究表明，对于MET高度扩增的患者，克唑替尼治疗可能有效[32-33]。Lee等[34]报道了1例PSC患者，其MET基因第14外显子缺失，应用克唑替尼治疗有效。PSC患者MET突变发生率高，对传统治疗反应不佳的患者进行MET分子检测至关重要，可能会成为新的治疗选择。

5.2 PSC的免疫治疗

多项Ⅱ期或Ⅲ期临床试验结果表明，肿瘤细胞上程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）高表达的患者可能从免疫治疗中获得更高的客观缓解率（objective response rate，ORR）、更长的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）[35-38]。基于 CheckMate 026和 CheckMate 227两项临床研究[39-40]，TMB作为潜在的生物标志物被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC指南推荐用于识别适合接受免疫治疗的肺癌患者。因此，PD-L1高表达和TMB是目前临床应用最广泛且被批准用于预测NSCLC免疫治疗疗效的生物标志物。PD-L1高表达的PSC患者可选择免疫治疗。

Alì等[41]研究显示，44例PSC患者中47%的患者PD-L1表达≥50%，84%的患者PD-L1表达≥1%。Wu等[42]研究的21例PSC患者中，87.5%的患者PD-L1阳性表达，且最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）为 17的肿瘤组织中PD-L1的表达明显升高（≥50%），且与KRAS突变有关。PSC组织中PD-L1的阳性表达率显著高于正常对照组，同时能够在这些肿瘤中观察到CD3+或CD163+淋巴细胞或巨噬细胞中PD-L1高表达[43]。张子涵等[44]对40例PSC组织和41例对照（肺鳞状细胞癌、腺癌）组织中PD-L1的表达情况进行研究，结果显示，PSC组织中PD-L1的阳性表达率（67.50%）显著高于肺鳞状细胞癌和腺癌组织（29.97%）。

NCCN指南建议PD-L1表达为50%或以上，且EGFR、ALK、ROS1、MET基因第14外显子剪接突变和BRAF V600E检测阴性情况下，可将帕博利珠单抗单药作为转移性NSCLC的一线治疗方案[36]。Salati等[45]报道1例纳武单抗治疗脑转移PSC，该患者的肿瘤细胞和免疫细胞均高表达PD-L1，治疗后脑转移灶完全消失，其他病灶获得部分缓解。彭彬等[46]报道了1例术后发现胸壁转移的PSC患者，应用化疗联合纳武单抗治疗7个疗程，然后改为单用纳武单抗治疗3个疗程后，病情完全缓解。Kotlowska等[47]报道了1例肝、小肠转移的PSC患者，采用化疗联合放疗治疗后病情进展，改为免疫治疗，肺部病灶稳定，腹部病灶完全缓解，生存期超过5年。

6 小结

综上所述，PD-L1高表达和MET基因第14外显子剪接突变是PSC最重要的生物标志物。而KRAS突变可能是PSC靶向治疗疗效预测标志物。KRAS抑制剂和MET抑制剂以及免疫治疗可能成为PSC的有效治疗手段。