现实世界研究生态圈的构建与发展

邱婧君， 王斯悦， 李 晨， 夏结来， 陈 峰， 黄丽红， 王 陵， 赵 杨，6

1. 北京复星医药科技开发有限公司，北京 100005 2. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100191 3. 空军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室，西安 710032 4. 南京医科大学公共卫生学院生物统计学系，南京 211166 5. 复旦大学附属中山医院生物统计室，上海 200032 6. CSCO生物统计学专家委员会RWE项目组

近年来,现实世界研究(real-world study，RWS)逐渐成为临床诊疗、健康管理及监管决策的重要依据[1-3]。RWS将现实世界数据(real-world data，RWD)合理转化，形成可供决策参考的现实世界证据(real-world evidence，RWE)。高质量RWE的产生有赖于良性RWS生态圈的构建和发展：真实可信的RWD是原料基石；科学严谨的RWS是高效手段；有价值的RWE是预期产出，将成为辅助决策的桥梁。同时，RWE支持决策的实践可反馈指导RWD质量的改善，形成RWS良性循环。当前现实世界相关研究大多针对RWD、RWS及RWE等生态系统内单个构成元素展开探讨，有关RWS生态圈整体构建和发展的研究还相对较少。本文通过梳理RWD、RWS在产生RWE中的角色及转化机制，试图探讨构建RWS良性生态圈的必要性及生态圈的构成要素，并简要展望其发展趋势、机遇及挑战。

1 构建RWS良性生态圈的必要性

为了获得更可靠的RWE以支持科学决策，首先需明确要解决的临床问题或科学决策，经严谨的RWS设计、实施，获取RWD，通过对数据结果系统地归纳、阐释及对结论的逻辑解读形成证据。在科学的研究目标统筹下，制定研究计划及分析方案，经严格的执行操作及质量控制，维护研究的整体性，亦可进一步提高RWD质量，促进新研究假设的产生，形成RWS-->RWD-->RWE-->RWD的良性循环，在生态圈系统水平上螺旋式发展。无章的数据可经结构化的整理归纳成信息，并经进一步提取形成系统化的知识，最后转化为可支持决策的证据(图1)。整个证据链产生过程中，任何一个环节发生错误或引入偏倚，都将在不同程度上影响RWE的证据等级，进而影响决策效率。我国近期公布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》[4]指出，并非所有RWD经分析后都能转化成RWE，只有满足适用性的RWD经恰当和充分地分析后才有可能形成RWE。该指导原则明确了RWE并非孤立存在，其产生有赖于生态圈系统健全的发展。

图1 现实世界研究良性生态圈形态概念图

首先，良性生态圈的构建有利于产生科学的RWE。唯有科学的RWE才可能成为辅助决策的重要参考。然而，目前RWE的发展在政策支持、数据可及、患者隐私、RWD质量、RWS方法学等诸多问题上仍有桎梏，使得部分决策者对RWE的科学性存疑，致使RWE后续转化受阻[1,5]。这正是因现实世界生态圈构建中的某环节或要素存在瓶颈，使研究止步于“结果”而未能充分转化为“证据”。另外，考虑到目前可借鉴的RWE转化案例较少，难以基于RWE反馈指导RWD及RWS应用环境的改善。因此，构建良性RWS生态圈是促进现实世界相关元素形成良性循环互作的重要保障。

其次，RWS生态圈的构建可协调各利益相关者的良性投入与产出。RWE成为可用又可靠的科学依据，需要各利益相关者的沟通合作。具体而言，RWE的可用性涉及协调多个决策方、监管方的预期产出，并有多学科专家评估研究的科学性及现实意义。RWE的可靠性则依赖：(1)数据产生、收集者、管理等多方共同生成完整、准确、可靠的RWD；(2)科研人员严谨地设计和实施RWS；(3)多学科专家审慎阐释研究结果、应用前景及局限性。只有基于系统化的现实世界研究生态圈，才能促进各利益相关者在相同的框架和语境中沟通目标、投入资源并产出证据。

2 RWS良性生态圈的构成要素

RWS良性生态圈有赖于系统内各元素协同发展。其中，RWD为“原料基石”，经加工形成可用的标准化“建材”，RWS为“建桥方案”，基于该蓝图(图1)建成的RWE即是通往科学决策的桥梁。RWE支持科学决策的应用也可反馈改善RWD的质量。同时，RWE能否适用于科学决策还依赖各利益相关方的沟通合作。

2.1 支持科学决策的研究目标 科学的研究目标对RWE辅助决策至关重要。加拿大卫生部指南[6]指出，拟解决的科学问题是评估RWS证据级别的必要组成部分。RWS可结合ICH-E9(R1)指导原则[6]中提出估计目标框架(estimand)梳理和定义科学问题，将有利于在研究前协调临床、统计、决策等多方利益相关者的预期目标，促进多学科在相同语境下沟通协作，增加研究的透明度[7]。

2.2 RWD RWD指来源于日常收集的各类与患者健康状况和(或)诊疗及保健有关的数据等[8]。RWD是RWE形成的原料基石[7]。然而，现实情况通常面临着原始数据适用性较低、数据流管理不透明等问题[5,9]。尽管各界在持续呼吁RWD的质量改善，但近年来RWD仍未解决适用性问题，造成RWE可信度较低，后续转化及推广应用受阻[5,10]。RWD作为良性生态圈的重要元素之一，其真实性(数据是否反映了真正发生的情况)、相关性(能否回应研究目标)、可靠性(数据治理过程是否科学，能否获得可重复的结果)、可及性(数据标准化、可共享，避免“信息孤岛”)等，是其构成良性循环的重要特征。在生态圈中，良好的RWD需在数据适用性及数据流管理等方面为RWE转化奠定基础，这也与国内外RWD相关法规[8,11]的要求一致。

2.2.1 数据适用性 RWD适用性通常分别考虑相关性、可靠性与可及性。相关性考量RWD能否回应研究问题，能否代表目标人群，是否涉及伦理、法律、安全问题、关键变量是否完整、样本量及其效能。可靠性是从数据积累过程及质量控制等环节考量数据的真实性[12]。可及性主要考虑数据是否可被获得并合法使用。

2.2.2 数据流管理 RWD向RWE的转化还需要规范的数据流管理环节。Jin等[13]研究发现，当前RWD应用于临床研究产生RWE的阻碍在于RWD无法直接转换为研究数据，其原因为原始RWD的非结构化格式及RWD缺乏互操作性等。数据流管理有助于解决上述问题。2019年中国真实世界数据与研究联盟(China Real world data and studies ALliance，ChinaREAL)在《中国循证医学》上发表系列文章[14]，从研究设计、数据管理、技术规范等方面对RWD数据流管理加以说明。为了更全面地展示实际研究中数据流所涉及的管理环节，本研究在ChinaREAL框架上加以调整，描述了从原始RWD转化成研究数据的流程(图2)。数据流管理需获取机构伦理和知情同意，并基于总体方案对数据进行全生命周期管理，如数据链接、数据提取、数据核查、数据转化、数据存储和传输及质量控制等环节，以保证数据在研究前、过程中、管理后的全流程中保持完整性。该过程有赖于研究者和决策者持续的沟通协作。

图2 RWS生态圈涉及的数据流及管理过程

2.3 RWS RWS的概念于1993年为Kaplan教授首次正式提出[15]，后逐渐被临床及业界关注。尽管目前各地文件对RWS概念的定义不尽相同[6]，但基本涵义较为一致，核心均指收集RWD并经分析生成RWE的研究过程。我国国家药品监督管理局药品审评中心对RWS的定义为在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据，主要研究类型是观察性研究，也可以是临床试验。

良性生态圈中，RWS是连接RWD向RWE转化的高效手段。基于前期获得的适用可靠的RWD，通过严谨的RWS研究方法设计和严格的RWS实施过程，可促进RWD向高等级RWE转化。其中，偏倚的控制贯穿于研究设计、实施和分析过程，是产生高质量RWS的关键。RWS在良性生态圈的考量主要包括以下几个方面。

2.3.1 RWS设计 RWS应根据不同的研究目标和内容选择高效的设计方案。科学的RWS设计是RWD向RWE转化的关键保障。通常需根据研究目的、目标人群特征、资源可及性等实际情况通盘考量。同时关注各种设计的局限性，在设计阶段制定减少偏倚、控制质量等措施，提高研究结果的可靠程度。

RWS包括观察性研究和试验性研究。其中，以试验性研究中的实效性随机对照试验，及观察性研究中的队列研究、巢氏病例-对照研究等最常用于因果推断。其他观察性研究设计通常可为因果关联提供线索或支持性证据[16]。

RWS还可基于循证医学方法整合多源信息，或开展混合研究设计以实现灵活的研究方法。例如，在传统随机对照试验(RCT)研究中纳入RWS以实施混合设计[17]，如放宽纳排标准以增加研究人群的代表性，或设置现实世界中常用的多种治疗方案作为对照组，增加对照的可比性。不同于RCT研究中以历史目标值为零假设的单臂研究，还可将RWE作为外部历史对照或平行对照开展单臂研究。

此外，可以考虑将一些创新型的试验设计应用到RWS中，例如多阶段设计、适应性设计、平台试验设计等。

2.3.2 RWS实施 RWE源于使用科学严谨的RWS对可靠的RWD开展正确和充分的分析。规划好RWS后，为协同良性生态圈的构建，在RWS实施中要从研究计划的事前制定、混杂偏倚的控制、统计方法的选择及研究质量的全程控制等方面展开梳理。

(1)研究计划：事先由研究者、临床专家和统计师等共同完成研究计划方案，有利于促进RWS实施的透明化[5]，提高后续RWE的可信度。Li等[18]详细总结了RWS研究计划涉及的主要内容。此外，可结合估计目标框架具化研究目的，指导相应的研究设计、规范化实施及统计分析与解读[6]。在计划阶段就尽可能识别RWS中可能遇到的混杂和偏倚，定义可能对结论产生影响的伴发事件(intercurrent events)及处理策略，借助敏感性分析评估RWE的可靠性等。

(2)统计分析：RWE证据等级强弱基于对RWD准确和充分的分析。RWS采用的统计分析方法主要围绕因果推断，涉及较复杂的模型与假设、协变量筛选、混杂控制等，这对适配的统计方法发展提出了较高的要求。从统计分析的角度，混杂控制通常分为基于已知混杂、未知混杂两大类方法(表1)[19-20]，例如变量调整、分层或匹配、模拟随机化处理等。此外，由于RWS通常面临难以避免的数据缺失，需要考虑数据缺失机制及相应的处理方法[16]。随机缺失的数据会降低观测的精度，而非随机缺失的数据会导致结果的偏倚。

表1 RWS中常见控制偏倚的方法[19-20]

2.3.3 RWS混杂偏倚及质量控制 (1) 混杂偏倚。偏倚的控制贯穿于研究设计、实施和分析过程，是产生高质量RWS的关键。通常RWS纳入研究人群的异质性较大，关键信息存在不同程度的缺失，使其易受各类混杂因素和偏倚的干扰，影响内部真实性。尽管RWS的样本更接近医疗实践，并不意味其具有良好的样本代表性。Sanderson曾总结86种观察性研究的质量评价工具[21]，其中STROBE声明[22]是评价观察性研究偏倚最常用的工具。此外，针对实效性临床研究，CONSORT声明[23]也规范了现实世界数据质量评价和报告准则。对于非随机对照干预研究，Cochrane 组织则推荐以Robins-Ⅰ为评价研究偏倚风险的首选工具[24]。尽管各研究类型有较多的偏倚评价工具，但Sanderson[21]也提出，很难评选出某一个最优的评价工具。但在各种研究设计类型下，控制偏倚的核心均在于选择合适的人群、准确测量暴露与结局、适宜的方法控制混杂[25]。在RWS中，混杂因素及缺失数据等造成的偏倚问题难以避免，但仍可以根据可靠的专业知识或者先验信息尽可能识别混杂偏倚，并在严谨的设计和恰当的统计学分析方法的良性生态圈协同作用下，获得具有科学价值的RWE[16]。(2) 质量控制。RWS的质量控制大体分为研究设计及实施环节。初始研究设计是RWS质控的根本，在设计RWS时应考虑偏倚和混杂，并测量和记录。在实施中，RWS通常难以随访管理患者，因此要控制核心随访节点的质量。其次对研究人员开展培训，保证实施质量。最后还需以适宜的方法学控制数据分析质量。

2.4 RWE 生态圈中，基于RWS建成的RWE是通往科学决策的桥梁。同时RWE支持决策的实践反馈指导RWD质量的改善，形成RWS良性循环。RWE的产生是严谨的科研活动，需专业人员进行科学的研究设计，并遵从相关标准和规范，否则难以确保获得被认可的RWE[26]。至于RWE能在何种程度上支持决策和监管，除了上述RWD的可靠性与RWS的科学性，还需要关注2个转化过程，分别是RWE的评价和RWE的应用。

2.4.1 RWE评价 RWE的评价与解读需由多学科的专家共同完成，评估研究目标与设计的一致性。结合主要分析和敏感性分析从临床和统计学等不同角度综合评价，通过审评研究设计及可能的方案修订，判断是否存在“事后分析”[27]和“选择性报告”[28]等风险。在面临因果推断等决策需求时，更需格外审慎地解读[5]。

2.4.2 RWE应用 若以药物审批上市时间点划分，在审批前，RWE可为确证性试验和科学决策中有效性和安全性等评估提供辅助性支持[29-30]，如设计纳入排除标准、研究中心选择、优化样本量估计的参数，利用RWD做外部对照等。在药物审批上市后，RWE还可为药械评价与监管决策、医保药品准入与支付决策、临床医疗决策优化等提供信息。RWE的应用案例见表2[18,31-39]。

表2 RWE应用案例[18,31-39]

从支持药物及医疗器械决策考虑，目前我国国家药品监督管理局在2020年1月发布的指导原则中清晰列举了RWE的应用场景，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供依据、名老中医经验方或中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发等。

2.5 政策和支持环境 随着RWE应用的需求日益增大，全球监管机构陆续出台了政策、法规及框架建议，从监管层面明确了数据的所有权、使用权、储存处及时间等[6,14,40]，例如2019年美国FDA发布Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics指导原则；同时在伦理隐私、安全保障等提出了具体的规范化实施细节(例如我国人类遗传资源申报备案)等，同时也鼓励深入挖掘RWD，创新药品研发流程，最终促进临床及监管决策的形成，例如2020年我国国家药品监督管理局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[4]。然而，大量RWE是否适用于支持监管决策的问题仍需要商榷，例如协调各方利益分配，优化投入产出，促进卫生经济学评估等诸多领域，亟需政策支持及行业指导进一步完善，促进生态圈的良性循环及发展。

3 RWS良性生态圈发展趋势、机遇及挑战

首先，在RWS的译名标准化上，学界尚未达成一致。“现实世界研究”亦有学者将其译作“真实世界研究”。“现实世界研究”定义为在现实情况下开展的研究，包括观察性研究以及在接近现实世界环境中进行的RCT试验，如实用性随机对照试验(pragmatic clinical trial, PCT)。考虑到RWS是对“现实”医疗场景下“效果”的评估，区别于“理想”场景下“效力”的探索，使用“现实世界”可较为直观地表明其与“特定场景”的差异；另一方面，“真实世界”的表述易被误解为该类研究结果才是真实的、最优的，而非存在各种混杂因素的客观现实；因此，唐金陵等[3]认为“现实世界”这一表述相对较为适宜。

其次，我国RWS和RWD正处于高速发展阶段，面临诸多挑战和误区[41]，例如，混淆不同的概念及背后真正的目的，缺乏对RWD、RWS全局系统地顶层设计与构思，缺乏对RWE反馈于改善RWD的系统循环意识，对RWE存在不成熟的刻板印象，资源部署不完备等[42]，在RWD、RWS等诸多方面影响了良性生态圈的发展，最终影响医疗卫生决策效率。

3.1 RWD的法制建设和技术发展 为满足RWS良性生态圈的发展需求，法规制度与技术手段两方面的建设是促进RWE应用战略发展的基本保障[41]。

在法制建设方面，最首要的是颁布相关法规以确保数据安全、防止数据封锁。此外，目前我国发布的指导原则均为征求意见稿或试行文件，如何制定适应我国RWS发展的指南仍需各方持续探索。在实践上，考虑截至目前(2021年9月)，我国基于RWE获批的产品仅有2项[31]，未来仍需充分探索和调研RWD/RWE应用标准与监管决策预期的差距，为各利益相关方公布更多具有借鉴意义的案例及指导原则，形成清晰的流程和实施框架。

科学技术的发展在一定程度上推动RWD在可及、准确、安全、经济等多个维度持续改善，促进RWE良性生态圈的和谐发展，如穿戴设备的快速发展为健康相关数据的获取带来了便利，因此已不是目前最大的瓶颈。然而，在数据管理上，将各来源数据转化成可用的RWD还存在诸多技术挑战：首先在数据源上，原始数据质量欠佳，关键变量缺失，缺乏全国代表性的数据库等[42，43]；其次，在数据融合机制上，例如数据权限限制形成数据共享壁垒[5]“数据孤岛”问题尚未解决；同时，多源数据缺乏连接的可行性，例如结构化与非结构化数据整合困难，同一人不同医院的数据连接等；此外，即便可以实现连接，也对个体数据在不同数据库中涉及的概率连接提出方法学挑战，难以形成较好的纵向数据；最后，由于不同来源数据质量良莠不齐，引入低质量数据可能造成“木桶短板”[44]，进而降低整个数据集的可靠性。技术的发展在数据隐私安全及数据部署资源的成本效益等方面也将存在一定的发展空间。

3.2 利益相关者的强化合作 RWS的良性生态系统离不开各利益相关方的合作，内容涉及政策支持、标准制定、方法论证等。构建科研、医院、企业、监管、支付等多方协作机制，通过明确各主体的法律责任、享有权利、承担义务，在顶层设计、实施、监管、决策、支付、保障、反馈优化等多个环节形成闭环，通过资源整合实现创新协同、数据互通、研究成果共享的RWS新型数据生态圈。

3.3 RWS的科学实施 尽管方法学上有很多先进的策略来控制混杂和偏倚，在RWS的设计、实施过程中，将RWD转化为RWE仍存在诸多挑战。

在RWS的顶层设计方面，目前国内绝大部分RWS采用的是医院信息系统的数据进行回顾性研究，缺乏设计良好的前瞻性观察研究[45]。并且我国尚缺乏RCT与RWE终点匹配程度[46]，以及结论一致程度的系统评估[47]。尽管国外已开展多个大型研究系统评估RWS和RCT的异同，但研究结局主要为安全性和有效性，尚未综合考虑成本效益等因素[48]。因此，未来亟待开展基于我国国情的RWS及RCT的各类比较研究，并从方法学、结果、证据转化等多角度制定综合指导框架。

3.4 RWE的审慎解读 与传统RCT相比，RWD、RWS在数据质量和研究设计上存在固有局限。因此，RWS比RCT更需要多学科专家审慎地综合所有信息进行解读，“去伪存真”。研究团队也需思辨RWD质量、RWS偏倚、RWE的可靠性。尤其在缺乏RCT有效性证据的情况下，对RWS的阳性结果的解读更需要多学科的合作，并抱有审慎的态度。

3.5 RWE的高效转化及应用 目前，国内外RWE的应用场景略有差异。美国多应用于药物有效性和安全性评价。在我国，药品监督管理局发布的指导原则为RWE支持中医药研发、扩适应证等应用场景作出背书。然而，就新药械审批及新适应证研发而言，我国目前基于RWE获批产品主要集中在医疗器械。迄今只有2项产品获得国家批准[31]。RWE作为关键证据在药物新适应证的研发和审批中还面临许多困难。目前较为普遍的应用场景是利用RWD补充安全性数据的缺失，或以历史临床试验(而非RWD)结果作为历史对照。真正运用RWD支持试验组，甚至仅作为历史对照组参考数据的案例还非常有限。

尽管RWE在应用和转化中仍存在诸多问题待商榷，但科学的RWE是可以持续为药械研发、健康管理、临床实践、监管决策提供不同程度的现实依据。相比于持续质疑RWE的可靠程度不如RCT证据，主观忽略影响RWS质量的因素，甚至忽视社会的需求，都将阻碍RWS生态圈的可持续发展。或许当前更应采取“问题导向型”的思维方式[25]，引导关注RWS生态圈构成和良性循环发展的要素，不断尝试回应现实世界中面临的实际科学问题，以充分发挥RWE与RCT构成共同证据体的价值。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。