芳基磺酰腙衍生物的合成及活性研究进展*

张铃铃

(丽水学院化学系，浙江 丽水 323000)

腙类化合物是指分子中含有亚结构(-NHN=C-)的特殊的席夫碱，常用作杂环合成的中间体。因其含有特定的功能基团可以衍生出多种较高活性的化合物，在化合物的合成、设计以及生物活性测定中表现出良好的生物活性、较强的配位能力以及多样的配位形式。因此，近年来腙类化合物在医药、农药、材料科学和检验试剂等方面应用广泛。

靛红(Isatin，图1)作为芳基磺酰腙合成的通用前体，在构建各种杂环化合物及其金属络合物方面具有重要应用。靛红又称1-氢-吲哚-2,3-丙酮[2]，是一种有着广泛应用价值的含氮杂环基序。1840年，首次由酸和铬酸介导的靛蓝氧化实现了人工靛红的合成[3]。自然界中，靛红存在于板蓝根，虾脊兰和炮弹树等植物[4]，也存在于蟾蜍的腮腺分泌物[5]、人的肾上腺素[6]和煤焦油中[7]。

在制药工业领域，靛红是抗癌药物合成的重要原料，例如合成了舒替尼(Suntinib)、尼达尼布(Nintedanib)等可作为治疗转移性肾细胞癌的抗癌药物。靛红及其代谢物是许多天然产物以及众多合成化合物的重要结构骨架，目前其衍生物已探究的生物学特性包括抗病毒、抗肿瘤、抗血管生成、抗焦虑药、抗真菌、抗菌、抗结核和抗惊厥活性等。

图1 靛红结构式Fig.1 General structure of Isatin

1 靛红磺酰腙类化合物的合成及生物活性

Isatin(1)是一种可商购且非常便宜的杂环前体，经过氮原子的烯丙基化作用[8]生成N-烯丙基磺酰腙(2)，后者又与磺酰肼(3和4)反应最终以高收率得到目标化合物(5和6)(图2)。

图2 目标化合物5和6的合成路线Fig.2 Synthetic scheme of compounds

丙酮和酮衍生的靛红具有抗惊厥活性，这一特征引发了人们的广泛关注。Chohan等发现另一类硫代半胱氨酸衍生的靛红在生理学研究方面表现出有趣的应用[9-13]。该课题组将靛红与噻唑、噻二唑、苯并噻唑和对甲苯磺酰肼的化学反应结合起来，并制备新的配体(L1-L4)(图3)及其钴(II)，铜(II)，镍(II)和锌(II)配合物。测试结果表明，该类化合物具有一定的药用价值，未来可以考虑引入金属基抗菌剂制备抗真菌的靛红。

图3 L1-L4的结构式Fig.3 Structural formula of L1-L4

2 杂环磺酰腙类化合物的合成及生物活性

杂环磺酰腙类化合物的合成文献较少，目前主流的合成方法是利用杂环取代合成。Sondhi等为了开发更加安全的抗炎药和止痛药物，合成了系列杂环磺酰腙配合物[14]，见图4。通过筛选合成的配合物抗炎活性和止痛活性，以寻找杂环磺酰腙配合物的最佳药物活性配体。课题组利用角叉菜胶诱导的爪水肿测定法进行抗炎活性评估，结果表明化合物3e，3f表现出良好的抗炎活性；利用乙酸扭曲试验进行镇痛活性评估，结果表明化合物3a，3c，3e的镇痛活性最佳。最终结果表明，甲基与吡啶对位取代兼具最佳抗炎活性和止痛活性。

图4 杂环磺酰腙配合物的结构Fig.4 Synthesis of Heterocyclic sulfonylhydrazone

为了进一步研究RSO2NH-结构的 CA抑制剂最佳基团结构Özdemir等合成了4种新型芳香族/杂芳香族丙烷磺酰腙化合物(图5)，主要研究其在临床上的应用，如用作抗青光眼药物，颅内压增高，各种神经/神经肌肉疾病(例如癫痫，遗传性偏瘫和共济失调)等的治疗[15]。课题组通过使用IC50评估了新的芳香族/杂芳香族丙烷磺酰腙化合物的抑制作用，结果表明所有丙烷磺酰腙衍生物均对CA II酶起抑制作用，最佳的芳香族/杂芳香族丙烷磺酰腙化合物抑制剂是具有亚型的NH2和亚胺(CHN)基团的化合物。其中，邻氨基苯甲醛丙烷磺酰腙中的游离NH2基团对CA II酶的抑制作用最强。这为丙烷磺酰腙化合物在临床上的应用提供了一定的理论基础。

图5 芳香/杂芳香丙烷磺酰腙的结构(1-4)Fig.5 Structuresof aromatic/heteroaromatic propanesulfonylhydrazones(1-4)

3 磺酰腙配合物的合成及生物活性

近年来，由于腙类化合物的配位能力、药理活性、抗菌特性得到了广泛得研究[16]。在药物设计中，甲磺酰胺基已被认为是替代药效基团的合适药效学等效物[17]。甲基磺酰胺衍生物具有DNA结合能力，具有出细胞抑制作用，其中如氨吖啶在癌症化疗中得到了广泛应用[18-21]。Olgun等[22]合成了系列磺酰衍生物及其Ni2+配合物。课题组通过微生物的抗菌活性实验表明，当合成的磺酰化合物在MIC值为145至683 g/mL时，对被测细菌具有广谱的活性。配体中供体原子(如O，S，N等)上电子密度的增加对增加化合物抵抗细菌的活性起到了积极作用。

为了更进一步增强磺酰配体的药物活性，Özdemir等利用Ni(II)和Co(II)配合合成了系列衍生物，主要研究其对CA II酶的抑制作用[23]。通过元素分析、光谱方法、磁化率、热学和电导率测量等方法对合成的化合物进行结构表征分析。课题组发现磺酰腙起双齿配体的作用，利用>C=N-和去质子化作用的-OH进行配位。生物活性筛选表明，5msalesh对被测细菌和CA II酶具有很高的抑制作用；Ni(II)配合物比Co(II)配合物对CA II和受试细菌的抑制作用更大。

Olgun等测试了芳香磺酰腙及其配合物在微生物中的抗菌活性情况[24-25]。抗菌结果表明，磺酰化合物在MIC值为145～683 μg/mL时，对被测细菌具有广泛的活性。配体中供体原子(如O，S，N等)上电子密度的存在对增加化合物抵抗细菌的活性起到了积极作用。但是通过供体原子的配位降低电子密度会导致配合物的活性低于配体的活性。在所有细菌中，配体对金黄色葡萄球菌的活性最高，而萨尔普什氏菌的MIC最低(145 μg/mL)；复合物对大肠杆菌的活性最高，其中Nisalpsh的MIC最低(162 μg/mL)。

4 结 语

磺酰腙化合物具有一定的抗氧化能力，个别化合物抗DPPH自由基能力接近VitC，如果依据构效关系进行进一步结构改造，有望从中找到可供临床应用的强效抗氧化剂。而目标化合物抗菌作用相对较弱，结合文献资料，可以考虑在引入S原子的基础上，在磺酰腙基团两侧的取代基引入杂环或甾体，以期增强其活性。另外,在技术条件允许的情况下，希望能对L1型酶进行纯化，并对磺酰腙化合物抑制MBLs的作用开展进一步研究。