重组人血管内皮抑素联合吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性

吕峰，路世鹏，郭海华

解放军空军军医大学第二附属医院胸腔外科，西安 710000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期症状不明显，75%的患者确诊时已进展为晚期，易发生远处转移，不宜采用手术治疗，而多以放疗、化疗为主。相关研究显示，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗敏感性EGFR突变的NSCLC患者效果好、安全性高，可有效延长患者的生存时间，改善患者的预后，已成为临床治疗晚期NSCLC的推荐方案。吉非替尼作为一种EGFR-TKI分子靶向药物，被广泛应用于晚期NSCLC的一线治疗，但长期使用产生的耐药性成为近年来临床研究的重点。因此，寻找一种疗效较好的治疗方案对控制疾病进展、改善患者的预后意义重大。重组人血管内皮抑素可通过抑制肿瘤新生血管生成有效抑制肿瘤的生长，具有广泛的抗肿瘤效应。但目前临床对吉非替尼联合重组人血管内皮抑素治疗晚期NSCLC的疗效尚不明确，基于此，本研究探讨吉非替尼联合重组人血管内皮抑素一线治疗

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突变阳性晚期NSCLC的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2018年4月解放军空军军医大学第二附属医院收治的

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突变阳性晚期NSCLC患者。纳入标准：经病理学检查及基因检测确诊为

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突变阳性晚期NSCLC；②治疗前1个月内未接受其他任何抗肿瘤治疗；③病历资料完整，且生存期＞3个月；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分；⑤至少有1处可评估的肿瘤病灶。排除标准：①合并严重心、肾等疾病；②合并全身慢性感染性疾病、炎症性疾病或自身免疫性疾病；③治疗期间死亡；④妊娠期、哺乳期女性或合并化疗禁忌证；⑤合并精神障碍，无法正常沟通交流。依据纳入和排除标准，本研究共纳入100例

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突变阳性晚期NSCLC患者，依据治疗方案分为研究组和对照组，每组50例，对照组患者给予吉非替尼治疗，研究组患者给予重组人血管内皮抑素联合吉非替尼治疗。研究组中男37例，女13例；年龄42～75岁，平均（62.76±9.43）岁；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期24例；病理类型：腺癌47例，腺鳞癌3例。对照组中男35例，女15例；年龄38～72岁，平均（63.12±9.56）岁；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期22例；病理类型：腺癌49例，腺鳞癌1例。两组患者性别、年龄、TNM分期、病理类型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予吉非替尼治疗：吉非替尼0.25 g口服，每天1次，21天为1个周期，持续治疗4个周期。

研究组患者给予吉非替尼联合重组人血管内皮抑素治疗：吉非替尼治疗方案与对照组相同；重组人血管内皮抑素7.5 mg/m加入至500 ml生理盐水中静脉滴注，3～4 h滴注完成，每天1次，连续滴注14天为1个周期，停药7天后重复，共持续治疗4个周期。

1.3 观察指标和评价标准

①依据WHO实体瘤疗效评价标准评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），治疗后患者目标病灶完全消失，且至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），目标病灶体积缩小≥50%，且至少持续4周；疾病稳定（stable disease，SD），目标病灶体积缩小≥25%且＜50%，但未出现其他新病灶；疾病进展（progressive disease，PD），目标病灶体积增大＞25%，或出现新病灶。客观缓解率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②治疗前及治疗4个周期后，采用KPS评分评估两组患者的生活质量，KPS评分范围为0～100分，评分越高，患者的生活质量越好。③依据WHO急性及亚急性毒性反应分级标准评估两组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾反应（如血尿，尿素氮、血尿素、肌酐、尿蛋白水平升高）和血液系统反应。④采用电话、QQ、微信、门诊等方法对所有患者进行为期3年的随访，随访终点为患者死亡或完成随访，记录两组患者的无进展生存时间和总生存时间，无进展生存时间指自化疗开始至患者病情第1次进展的时间或因任何原因导致死亡的时间，总生存时间指自化疗开始至末次随访时间或死亡时间。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效的比较

研究组患者的客观缓解率、疾病控制率分别为82.00%（41/50）、94.00%（47/50），均高于对照组患者的60.00%（30/50）、80.00%（40/50），差异均有统计学意义（

χ

=5.877、4.332，

P

＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 生活质量的比较

治疗前，两组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，两组患者的KPS评分均明显高于本组治疗前，且研究组患者的KPS评分明显高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者KPS评分的比较（±s）

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者胃肠道反应、皮肤反应、肝肾反应和血液系统反应发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 两组患者治疗期间的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存情况的比较

随访3年，研究组和对照组患者中位无进展生存时间分别为11个月（95%CI：9.471～12.529）、10个月（95%CI：8.756～11.244），中位总生存时间分别为 12个月（95%CI：10.471～13.529）、10个月（95%CI：8.756～11.244）。研究组患者3年累积无进展生存率为6.00%，与对照组患者的0%比较，差异无统计学意义（

χ

=1.878，

P

=0.171）；研究组患者的3年累积总生存率为16.00%，明显高于对照组患者的2.00%，差异有统计学意义（

χ

=6.973，

P

=0.008）。（图1、图2）

图1 对照组（n=50）和研究组（n=50）晚期NSCLC患者的无进展生存曲线

图2 对照组（n=50）和研究组（n=50）晚期NSCLC患者的总生存曲线

3 讨论

肺癌是一种起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、发热等症状，严重威胁人类健康和生命安全。随着经济发展及社会环境的改变，肺癌的发病率呈逐渐上升趋势，全球每年新增病例高达160万左右，其中绝大多数为NSCLC，患者的病死率高、预后差。化疗是治疗肺癌的主要方法，可有效缓解患者的临床症状，改善生活质量，延长生存时间。目前，临床常用的化疗药物主要包括铂类、吉西他滨等，但这些药物不良反应明显，多数患者无法忍受，且治疗效果有限。因此，寻找高效、低毒的靶向治疗药物是抗NSCLC治疗的重要思路。

吉非替尼属于苯胺喹唑类小分子化合物，是一种有选择的EGFR-TKI，可通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤细胞的生长、增殖及转移过程，促进肿瘤细胞的凋亡。有研究显示，吉非替尼作为一种治疗肺癌的靶向药物，具有疗效明显、不良反应小的特点，但长期应用易产生抗药性，导致治疗效果不佳，影响预后。因此，临床常将吉非替尼与其他药物联合用于抗肿瘤治疗，可提高治疗效果，改善生活质量，延长生存期。

肿瘤的生长、转移过程会分泌多种促血管生长因子，可促进肿瘤新生血管生成。重组人血管内皮抑素由多个细胞外基质胶原分子羧基末端的氨基酸组成，具有抑制新生血管内皮细胞增殖的作用。重组人血管内皮抑素可有效降低肿瘤组织中的血管密度，减少血流、肿瘤萎缩，有利于增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。此外，重组人血管内皮抑素基因型稳定，不易产生突变而获得耐药。有研究显示，重组人血管内皮抑素治疗晚期NSCLC有一定疗效，可延长患者的生存期，且不会增加不良反应。但目前临床关于重组人血管内皮抑素联合吉非替尼治疗

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突变阳性晚期NSCLC的效果仍未明确，故本研究对此进行进一步探讨。

本研究结果显示，研究组患者客观缓解率、疾病控制率、3年累积生存率均高于对照组，表明吉非替尼联合重组人血管内皮抑素可有效提高肿瘤控制率和客观缓解率，延长患者的生存时间。治疗后，两组患者的KPS评分均明显高于本组治疗前，且研究组患者KPS评分明显高于对照组，表明二者联合可改善患者的身体状况，提高生活质量。此外，本研究结果显示，两组患者胃肠道反应、皮肤反应、肝肾反应和血液系统反应发生率均无明显差异，表明二者联合并不会增加不良反应，安全可靠。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合吉非替尼一线治疗

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突变阳性晚期NSCLC的疗效确切，能有效提高客观缓解率和疾病控制率，延长患者的生存时间，改善生活质量，且不良反应少，可作为临床治疗

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突变阳性晚期NSCLC的参考依据。