慢性肾衰竭腹膜透析患者微炎症状态的研究进展

李 娟，卢婉君，龚书豪，王 缨

(南昌大学第一附属医院肾脏内科，南昌 330006)

慢性肾脏病(CKD)已经成为全球性的慢性疾患，其发病率呈上升趋势。目前，全球估计的CKD患病率为13.4%(11.7%～15.1%)[1]。国际上公认的CKD定义为：肾脏结构或功能的持续异常(例如，肾小球滤过率(GFR)<60 mL/min/1.73 m2或白蛋白尿≥30 mg/24 h)持续3个月以上[2]。慢性肾功能损害是无法逆转的，一旦形成，最终均会发展为终末期肾病。而慢性肾衰竭患者最终仅能依赖于替代治疗来维系生命。腹膜透析(PD)是慢性肾衰竭(CRF)患者主要的透析方式之一，由于其经济、实用、操作简单，已经逐渐成为首选的治疗方式。

尽管腹透可以改善CRF患者的生活质量，但预后仍较差。因此越来越重视影响PD患者预后的危险因素。除了传统的危险因素(如年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、抽烟等)，一些非传统因素(如微炎症、营养不良等)也逐渐得到重视。慢性肾脏病普遍有炎症、营养不良、动脉硬化，故统称为营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征(MIAS)。目前认为MIAS是透析患者心血管事件高发、生活质量下降、死亡的主要原因。MIAS在PD患者中普遍存在，并导致其早期死亡。而炎症是MIAS中的关键环节，它是影响腹膜透析患者临床不良结局(全因死亡、心血管事件等)的主要原因之一[3]，因此下面将就慢性肾衰竭腹膜透析患者中微炎症的产生及对PD患者的影响及治疗进行概述。

1 微炎症的概述

微炎症由SCHOMIG等[4]率先提出，是多种因素导致炎性介质、细胞因子的活化，激活单核巨噬细胞系统，从而产生多种炎性因子，使机体表现为低度持续炎症反应，但无明显感染症状。目前，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)等是研究较广且被证实是评估CKD微炎症中较有价值的指标[5]。但由于其检测技术及价格的限制，目前并未广泛应用。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)等指标也可用于代替CRP、IL-6等炎症因子，评估CRF患者的微炎症水平及临床预后[6]。持续存在的微炎症状态与CKD并发症(如肾性贫血、钙磷代谢、动脉粥样硬化、蛋白质能量消耗等)的发展密切相关。因此明确CRF患者微炎症状态的作用十分重要，可进一步指导相关治疗，改善患者的生活质量及预后。

2 慢性肾衰竭腹膜透析患者微炎症产生的原因

CKD患者中普遍有微炎症，其由许多原因导致。在PD患者中微炎症的发生可分为非透析因素和腹透相关性因素两大类。非透析因素有肾功能的下降、氧化应激、脂质代谢异常、慢性心力衰竭、感染、内皮功能障碍、糖基化终产物、营养不良、肥胖、遗传等。腹透相关原因有腹膜炎、导管感染、生物不相容性透析液、内毒素等细胞因子介导等[7]。由于肾功能减少，对炎性介质的清理下降。氧化应激、感染、糖基化终产物等因素的持续刺激，致单核巨噬细胞的激活，刺激炎症反应的产生。因此，使炎症因子的清除和产生失衡，从而表现为持续的低度炎症反应。慢性肾衰竭患者中常常合并有高血压、糖尿病、慢性充血性心力衰竭等，这些慢性合并症的存在同样也促进了炎症反应的产生。

3 微炎症对慢性肾衰竭腹膜透析患者相关并发症的影响

3.1 微炎症对营养不良的影响

营养不良是CRF患者的一个主要临床特征。这是由于CRF患者中代谢异常、摄入减少、肠道功能障碍等多种因素作用，导致蛋白质能量消耗(PEW)，从而产生营养不良。营养不良在PD患者中的发病率为30%～50%[8]，而微炎症又可以导致PD患者营养不良的产生。因此营养不良与微炎症相辅相成，患者的营养状况和微炎症有关。PD患者反映营养状况的指标有血清白蛋白、主观全球评估(SGA)、营养不良炎性评分(MIS)、生物阻抗分析(BIA)、体重指数(BMI)等[9]。一项对于糖尿病肾病患者的研究中，发现CRP与血白蛋白、血前白蛋白存在负相关，提示微炎症与营养不良密切相关[10]。而KRISHNAMOORTHY等[11]对非卧床连续腹膜透析患者的蛋白质能量消耗和炎症的评估及关联性的研究中也发现，高敏C反应蛋白与血白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白呈负相关，IL-6与中臂围呈负相关，这同样提示微炎症可能会促进营养不良的产生。TNF-α也是CRF炎症的代表性因子之一，也参与营养物质的代谢，其可通过减低低密度脂蛋白的活化，降低脂肪组织吸收脂肪酸，促进脂肪酸的释放，减少脂肪的生成；也可激活ATP泛素依赖途径，增加蛋白水解，引起骨骼肌消耗、体重下降，从而导致营养不良[12]。因此，PD患者微炎症对营养不良的产生具有促进作用。

3.2 微炎症对肾性贫血的影响

贫血在CRF中也很常见，由于肾功能的下降导致促红细胞生成素(EPO)的分泌减少，以及一些毒素滋扰红细胞的产生与存活，故称肾性贫血。有研究[13]表明，肾性贫血不仅能促进肾功能的恶化，也可促进CRF患者心血管事件的发生和死亡。因此，大部分CRF患者需要添加EPO和铁剂。肾性贫血的产生复杂，目前认为微炎症也参与肾性贫血的发展。其具体机制如下：1)EPO产生和敏感性降低。微炎症可促进CKD患者向肾衰竭发展。肾功能的下降，使肾脏产生EPO减少。而微炎症又可导致EPO抵抗，从而使红细胞的生成减少。有研究[14]显示，IL-6是EPO抵抗的独立危险因子，即使在铁剂充足的情况下，EPO抵抗患者的IL-6水平升高更明显。也有学者[15-16]提示，高敏CRP是影响EPO反应性的独立危险因子，CRP与EPO反应低下有关。2)铁稳态的失调。微炎症会导致铁蛋白升高，阻碍铁释放到红细胞前体，抑制机体对铁的吸收，导致铁的利用障碍[17]。微炎症也可使铁调素上调，从而影响铁的吸收，铁调素水平的升高会抑制巨噬细胞及空肠细胞对铁的释放，引起红系骨髓的铁转运缺乏，产生缺铁性红细胞[18]。铁代谢失调可能是CKD贫血的主要原因，在治疗CKD贫血时，降低铁调素水平至关重要[19]。3)抑制骨髓红系增殖及缩短红细胞的半衰期。微炎症状态产生许多的炎症介质，如IL-6、干扰素r(IFN-r)、TNF等，影响红系细胞的增殖与分化。IFN-r可直接抑制红系祖细胞的增殖和分化，并增加Fas受体的数量，导致红系前体细胞表达EPO受体的细胞凋亡；TNF-α和IL-1共同通过GATA-1相互作用，抑制EPO产生；在血红蛋白合成阶段，IL-6和铁调素的生成能够遏制成红细胞对铁的利用，最终导致红细胞产生减少[20]。慢性肾衰竭时多种炎症物质的存在，使红细胞的破坏增加。因此，微炎症可导致肾性贫血的发生。

3.3 微炎症对肾性骨病的影响

肾性骨病是CRF的另一临床特征，主要表现为钙磷代谢的异常和继发性甲状旁腺功能亢进，可导致骨骼的异常及血管硬化，并增加CRF患者发生心血管疾病的风险。有研究[21-22]表明，循环中炎性细胞因子的增加能够改变骨细胞的活性，从而促进骨钙的动员。微炎症与肾性骨病之间存在相关性。武亚南等[23]认为，CKD4—5期有显著的微炎症,同时存在钙磷异常，并且两者有关联。维生素D能调节钙磷稳态，适当补充活性维生素D可以帮助控制骨骼矿物质代谢。在关于血透患者的一项研究[24]中发现，适当补充维生素D类似物可以降低CRP水平。甲状旁腺激素是一种重要的调节钙磷水平的激素，在慢性肾衰竭时由于钙磷水平的紊乱，可导致继发性功能亢进；它还是一种免疫调节物质，慢性肾衰合并继发性甲旁亢患者多有免疫低下。有学者[25]对非透析CKD患者微炎症与甲状旁腺关系进行研究，结果提示甲状旁腺水平与CRP呈正相关。因此在透析或非透析的慢性肾脏病患者中，微炎症与肾性骨病之间均存在相互促进、相互影响。

3.4 微炎症对心血管疾病的影响

腹膜透析是终末期肾脏病患者主要的透析方式之一，而心血管疾病又是PD患者的主要死因，约占全因死亡的40%～50%[26-27]。腹膜透析与血液透析治疗相比，腹透患者1年后发生心血管事件更高。但其相关的作用机制尚不完全明确。炎症是MIAS的核心环节，其是CRF患者发生心血管疾病的重要危险因子。并且，微炎症与PD患者的心血管事件、全因死亡等预后有关[3,28]。持续存在的炎症因子可促进动脉硬化、加重心肌肥厚与瓣膜钙化及心力衰竭的发生，从而影响腹膜透析患者的生存质量及预后。一项动物实验[29]显示，IL-6可加剧脂蛋白E缺乏的小鼠早期血管硬化进展，提示IL-6可能参与早期动脉硬化形成。微炎症也与PD患者的心脏瓣膜钙化有关。一项为期3年的前瞻性研究[30]发现，即使校正了钙磷的影响，炎症仍增加瓣膜钙化的风险，且高CRP提示瓣膜钙化的PD患者病死率更高。炎症状态还可加重心力衰竭，因此微炎症促进CRF腹透患者心血管事件的产生，影响患者的预后。

4 微炎症状态的防治

微炎症在CRF特别是透析患者中常见。它的存在对PD患者的各种并发症有促进作用并影响预后，因此需要提高对微炎症的防治，但目前尚无明确有效的治疗方法。近几年常用的治疗药物包括：ACEI及ARB类、他汀类、噻唑烷二酮类药物、左卡尼汀(肉碱)、抗氧化剂、靶向抗细胞因子、中医中药等。但具体的治疗机制及效果尚不统一。

5 总结与展望

慢性肾脏病中常存在微炎症，在腹透患者中尤为多见，并影响着腹膜透析患者并发症的发生及预后。目前的研究大多数涉及微炎症对慢性肾衰竭腹膜透析患者预后的回顾性研究，前瞻性研究甚少。可以明确的是，微炎症与CRF腹透患者营养不良、肾性贫血、心血管疾病等并发症的发生显著相关，其可导致腹膜透析患者的预后不良。但对具体分子作用机制的研究涉及较少，因此，未来需要从阻断相关的作用机制入手，进行针对性治疗，提高腹膜透析患者的生活质量及预后。