老年股骨转子间骨折围术期应用氨甲环酸的研究进展

李儒雅，芮云峰

(1.东南大学附属中大医院 骨科,江苏 南京 210009；2.东南大学 医学院，江苏 南京 210009)

随人口老龄化加剧，髋部骨折的发病率逐年升高[1]。股骨转子间骨折是常见的髋部骨折类型之一，约占髋部骨折的一半，常由站立位摔倒等低能损伤机制引起。据报道，老年股骨转子间骨折患者住院期间死亡率高达15%[2]，与老年患者存在多种并发症相关。贫血是最常见的与增加围术期的死亡率相关的并发症[3]。30%～45%的髋部骨折患者围术期会有不同程度的贫血，10%的患者重度贫血[4]。围术期失血常导致贫血发生和加重贫血状态，患者贫血程度越重，术后死亡风险越高。股骨转子间骨折为囊外骨折，骨折后失血较囊内骨折更多[5]，因此患者术前常已存在贫血状况。老年股骨转子间骨折常采用髓内钉内固定手术治疗，术中扩髓等操作会增加术中、术后失血。老年股骨转子间骨折患者围术期失血更多，贫血状况更为严重，更加需要重视围术期血液管理。

老年股骨转子间骨折围术期血液管理的方法主要为微创手术、应用止血药物、输血等。输血为临床最常见的方式[6]，老年髋部骨折患者围术期输血率高达84%[7]。血制品来源稀少、价格昂贵，同时还面临输血相关感染、引发免疫反应和心血管功能障碍甚至死亡等风险[8]，目前医疗政策建议有限地使用血液制品[9]。近年来，氨甲环酸成为老年股骨转子间骨折围术期应用的常见止血药物，其有效性及安全性在许多外科手术中已经被证明，特别是在关节置换手术及脊柱手术中[10]，并且逐步应用于骨科创伤手术，特别是髋部骨折手术。在老年股骨转子间骨折应用方面现有研究已经初步证实了氨甲环酸的有效性和安全性。作者通过对既往研究中氨甲环酸的使用方式、时机进行回顾分析，比较不同使用方式的疗效，探讨最佳使用方式。

1 氨甲环酸的不同给药方式

1.1 静脉给药

老年股骨转子间骨折患者围术期应用氨甲环酸最常见的给药方式是静脉给药。氨甲环酸达到约80%的纤溶抑制所需的血浆浓度为10 mg·ml-1，静脉给药后约1 h达到最大浓度。其抗纤溶作用在给药后持续8～17 h[11]。

已有多项研究证实，老年股骨转子间骨折患者术前静脉应用氨甲环酸可取得较好效果[12-14]。Jiang等[12]认为，氨甲环酸与总失血量、引流失血量、输血需求、住院时间以及血肿的发生有关(P<0.05)，在深静脉血栓形成、肺栓塞或感染方面无显著差异(P>0.05)。Zhou等[13]将100例因股骨转子间骨折手术治疗的患者随机分配到氨甲环酸组和对照组，结果发现氨甲环酸组的总失血量[(563.37±197.51)vs(819.25±273.96) ml，P<0.01]、术中失血量[(140.3±80.64)vs(230.5±130.56) ml，P<0.01]、隐性失血量[(410.42±178.23)vs(571.19±218.13)ml，P<0.01]及输血率(10%vs54%)均明显低于对照组。Lei等[14]将77例患者随机分为氨甲环酸组和对照组，结果发现术前单次静脉应用氨甲环酸显著降低输血率(28.20%vs56.09%，P=0.01)，且深静脉血栓形成风险无明显差异(P=0.51)。这些研究表明老年股骨转子间骨折患者手术前15 min静脉滴注1 g氨甲环酸是一种安全有效的围术期血液管理方式。

静脉应用氨甲环酸的半衰期一般为3 h，有学者开始探索多次给药的有效性。Mohib等[15]将100例手术治疗的老年股骨转子间骨折患者随机分为氨甲环酸组和对照组，氨甲环酸组于术前和术后3 h予氨甲环酸 15 mg·kg-1静脉滴注，对照组接受两次相同剂量的生理盐水。结果显示，氨甲环酸组术后血红蛋白水平升高(10.2vs8.9 g·dl-1，P=0.007)，输血率降低(18%vs42%，P=0.009)。Tian等[16]将100例患者随机分为氨甲环酸组和对照组，氨甲环酸组于术前10 min及术后5 h静脉应用10 mg·kg-1的氨甲环酸，结果显示，氨甲环酸组总失血量(515.30vs696.88 ml，P=0.005)、输血率(48%vs68%，P<0.05)明显减少，且不增加深静脉血栓形成风险(6%vs4%，P=0.938)。Tengberg等[7]提出了术前静脉滴注1 g 氨甲环酸，然后在术后24 h内将1 L含有3 g氨甲环酸的生理盐水缓慢静脉滴注的方法，结果发现总失血量降低570.8 ml(1 529.6vs2 100.4 ml，P=0.029)，可以有效减少股骨转子间骨折患者术后失血。研究证明多次给药的方式也能取得良好临床结果。而在手术结束后静脉使用氨甲环酸，不能减少围术期失血量。Benoni等[17]在手术结束时静脉输注10 mg·kg-1的氨甲环酸，发现对照组和实验组围术期失血无差异。

无论是单次给药还是多次给药，术前静脉应用氨甲环酸都能够有效减少围术期失血，减少输血需求，同时不会增加患者静脉血栓形成事件风险。

1.2 局部给药

与静脉给药相比，局部给药可使氨甲环酸在局部直接发挥抗纤溶作用，同时可减少人体对氨甲环酸的吸收，进而增加其安全性。

Wang等[18]认为局部应用氨甲环酸能减少股骨转子间骨折患者的输血需求。Drakos等[19]认为在骨折部位周围进行氨甲环酸筋膜下给药是有效、安全且经济的方案，可以减少失血和输血，节省医疗成本。他们将200例老年患者随机分为2组，氨甲环酸组患者手术结束时透视下在骨折部位近侧大腿深筋膜下注射3 g氨甲环酸，结果显示，氨甲环酸组的输血需求下降 43%(P<0.01)，22例患者输注了27 U红细胞，而对照组中29例患者输注了48 U红细胞，随访1年氨甲环酸组血栓形成事件的发生率并未增加(10%vs11%，P>0.05)。

Virani等[20]认为老年股骨转子周围骨折手术时局部应用氨甲环酸不能减少术后失血和输血。他们的研究共纳入137例老年患者，氨甲环酸组在伤口闭合前在筋膜下和肌内局部浸润2 g氨甲环酸，对照组无干预。结果显示，两组的平均术后血红蛋白分别为9.5和9.2 g·dl-1(P=0.36)，术后总失血量分别为190.3和204.3 ml(P=0.25)，两组输血率无明显差异(14.9%vs17.1%，P>0.05)。

目前股骨转子间骨折局部应用氨甲环酸的时机、部位、剂量不同的研究各不相同，可比性差，论证程度低，需更多前瞻性研究证实局部应用氨甲环酸的安全性和有效性，得出更佳的局部应用的方案。

2 氨甲环酸不同给药方式的比较

老年股骨转子间骨折围术期应用氨甲环酸的主要方式为静脉应用或局部应用，目前尚无口服应用相关研究。根据用药次数可分为单次给药、多次给药、静脉联合局部给药等方式。

比较股骨转子间骨折静脉应用与局部应用之间疗效差异的研究较少，但是在髋膝关节置换术中的对比研究显示，两种方式都可以减少围术期失血，降低输血率，两者之间疗效无明显差异。静脉给药可以快速达到起效浓度，快速止血。局部给药可使氨甲环酸在局部直接发挥抗纤溶作用，同时可减少人体对氨甲环酸的吸收，进而增加其安全性。对于有血栓栓塞并发症风险的患者，局部给药可能是更好的途径[21]。

静脉单次给药与多次给药方式都能减少失血，降低输血率。张连方等[22]研究显示，单次给药可降低总失血量，多次给药可进一步减少失血(P<0.001)，且不增加肌间静脉血栓形成风险(P=1.000)。这个结论需要前瞻性研究进一步证明。

静脉联合局部应用方式与静脉或局部单独使用相比，能够显著减少失血量，降低输血率，且不增加风险。郑志辉等[23]探究了股骨转子间骨折失血量与静脉联合局部应用氨甲环酸的关系。通过比较静脉、局部和联合应用等方式，发现联合应用方式能显著减少围术期总失血量、隐性失血量，且不增加术后深静脉血栓发生率，3组间输血率无明显差异。在髋关节置换术围术期静脉联合局部应用方式研究[24]显示，同静脉或局部单独给药相比，氨甲环酸静脉注射与局部给药联合应用可减少总失血量和输血率，而不增加深静脉血栓和肺栓塞发生的风险。

3 小结与展望

氨甲环酸是一种赖氨酸衍生物，它通过可逆地与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点相结合，来抑制纤溶酶原与转化成纤维蛋白溶酶，进而抑制其对纤维蛋白的溶解作用。通过减少纤维蛋白溶解达到减少手术创伤和组织纤溶酶原激活物释放导致的出血和失血。药理学研究表明，氨甲环酸只能在血栓形成活跃的部位抑制纤溶，对全身血管没有影响[25]，因此理论上并不会直接增加患者术后血栓形成的风险。但是氨甲环酸在抑制纤维蛋白溶解的同时可能导致血液高凝状态[26]，再加上骨折创伤后早期血管内膜损伤，患者制动导致静脉血流瘀滞，从而间接增加了静脉血栓形成风险[27]。Gausden等[28]发现氨甲环酸对骨科创伤手术患者发生血栓栓塞事件的风险无显著影响。

老年股骨转子间骨折患者术前静脉给予1 g氨甲环酸能取得非常显著的临床效果，同时不增血栓形成风险。近期的研究[29]显示，静脉与局部使用氨甲环酸均可以减少总失血、手术失血、隐性失血、术后引流、输血需求、住院时间和花费，提高了患者满意度，而深静脉血栓形成事件及感染的发生与不使用氨甲环酸无显著差异。也有研究[30]表明，老年股骨转子间骨折患者单次应用氨甲环酸并不能明显减少输血需求。由于营养不良或慢性疾病等原因可导致老年患者常合并贫血[31]，老年股骨转子间骨折患者更加脆弱，增加了临床输血需求。老年患者围术期的输血指征(血红蛋白80～100 g·L-1)更加宽泛，加上主治医师的个人因素会影响输血需求。术后输血的影响因素较多，是研究差异的来源。

考虑到静脉给药出现的氨甲环酸全身过敏情况，而局部给药面临针头污染导致的感染风险，口服给药方式的有效性和安全性在全膝关节置换术和全髋关节置换术的围术期治疗中已经得到验证。健康成年人口服2 g氨甲环酸2 h后血浆浓度达到峰值，因此患者常于术前2 h服药。术前2 h口服氨甲环酸2 g可有效减少失血量，降低输血率[32]。在胸腰椎融合术围术期中，静脉注射和口服氨甲环酸的患者围术期失血量相同[33]。与静脉注射氨甲环酸相比，口服氨甲环酸成本降低3.4～7.7倍，具有成本效益[34]。这些结论证明口服应用氨甲环酸方式与静脉应用具有等效性，同时更加方便、便宜，因此，研究老年股骨转子间骨折围术期口服氨甲环酸的安全性和有效性具有重要的临床和经济意义。

相比于静脉或局部单次给药，静脉多次给药或者静脉联合局部给药方式被证明更加有效。假设口服氨甲环酸与静脉应用疗效相同，可以采用术前口服替代术前静脉应用，同时联合术后多次给药的方式，也许能取得更好的临床效果。Qi等[35]认为，未来的工作应该集中于探索多次口服给药或联合应用氨甲环酸在围术期的安全性和有效性。

老年股骨转子间骨折患者围术期贫血状况严重，术前术后失血量大，需重视围术期血液管理。可使用氨甲环酸减少失血，改善贫血。无论哪种给药方式均可减少总失血，降低输血需求，且不增加血栓栓塞事件发生的风险。可以通过术前口服氨甲环酸联合术后多次应用的方式进行血液管理，但需要高质量前瞻性研究探索其安全性和有效性。