低剂量替格瑞洛治疗非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性研究

林少沂 杜为平 胡豪畅 成绩 朱云云 皇甫宁 周宏林

P2Y12受体抑制剂和阿司匹林作为两种最常用的抗血小板药物，是目前急性心肌梗死和（或）经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后预防血栓事件的主要手段。替格瑞洛是新一代P2Y12受体拮抗剂，与血小板可逆结合而对其发挥抑制作用。PLATO研究表明，与氯吡格雷比较，替格瑞洛能明显降低患者严重主要心血管不良事件发生率，且并不增加主要出血事件发生风险[1]。因此，2018年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学会发布的《心肌血运重建指南》将替格瑞洛列为急性心肌梗死患者治疗的首选药物[2]。另一方面，血小板的反应性存在明显种族差异，其中东亚人群较高加索人群显示出较低的血栓形成风险，而在采取相同的抗栓治疗策略下，东亚人群发生出血的风险高于欧美人群[3-4]。笔者推测欧美指南对于东亚人群而言，或许疗效过强，在减少缺血风险的同时也会增加出血风险，进而影响患者预后。因此，适合东亚人群的替格瑞洛维持剂量仍需进一步评估明确。本研究对113例非左主干急性心肌梗死患者进行低剂量替格瑞洛治疗，并与标准剂量治疗患者进行比较，以探讨低剂量替格瑞洛治疗非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选取2019年1月至2020年1月就诊于宁波市第一医院心脏中心的226例非左主干急性心肌梗死患者为研究对象，采用随机数字表法分为两组，分别给予不同的替格瑞洛维持剂量，即低剂量组、标准剂量组，每组113例。两组患者性别、年龄、体重指数、合并基础疾病、PCI比例等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）经冠状动脉造影检查明确为急性心肌梗死，包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死；（3）入组前1周未使用过除阿司匹林外的抗血栓药物。排除标准：（1）存在左主干病变；（2）合并恶性肿瘤；（3）预期寿命1年；（4）肝、肾功能不全；（5）血红蛋白＜70 g/L；（6）血小板计数≤100×109/L；（7）存在抗血小板药物禁忌证；（8）合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者均予以替格瑞洛片（规格：90 mg/片，国药准字：J20171077，英国阿斯利康制药有限公司）180 mg负荷剂量后，分别给予不同的维持剂量。（1）低剂量组：予替格瑞洛60 mg/次，2次/d，持续12个月。（2）标准剂量组：予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，持续12个月。所有患者按照临床需要给予其余Ⅰ类推荐药物，如阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。

1.2.2 观察指标观察并比较两组患者治疗1周后血小板功能以及1年内有效性终点事件、安全性终点事件等指标。（1）使用美国Accumetrics公司的VerifyNow-P2Y12系统检测患者血小板功能，结果以P2Y12反应单位（P2Y12 reaction unit，PRU）表示。（2）有效性终点事件：包括心血管死亡、再发心肌梗死、缺血性卒中。（2）安全性终点事件：包括大出血、小出血。大出血事件是指需要停药或调整药物剂量的出血，包括颅内出血、消化道出血、咯血等；小出血事件是指无需干预或调整药物剂量的出血事件，如牙龈出血、皮肤瘀斑等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。利用Cox比例风险回归模型计算HR值，估计死亡风险。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两者患者治疗1周后PRU比较低剂量组PRU为（85.23±21.15）U，明显高于标准剂量组的（54.96±15.22）U，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者1年内有效性及安全性终点事件发生率比较两组患者有效性终点事件合计发生率、心血管死亡发生率、再发心肌梗死发生率、缺血性卒中发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。低剂量组患者安全性终点事件合计发生率、小出血发生率均明显低于标准剂量组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），HR值及95%CI分别为0.564（0.351～0.905）、0.464（0.254～0.849）；两组患者大出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

血小板黏附、活化和聚集在急性心肌梗死的病理、生理过程中起重要作用。尽管新型抗血小板药物不断涌现，但仍存在抗血栓不足或发生出血风险等问题。2018年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学会发布的指南将替格瑞洛列为急性心肌梗死的Ⅰ类推荐，但血小板的反应性存在种族差异。另一方面，新一代的药物洗脱支架所需的抗血小板强度更低[5-6]。因此，对于东亚人群，低剂量替格瑞洛或许可用于急性心肌梗死或PCI后患者。

PEGASUS TIMI 54研究发现，替格瑞洛60 mg与90 mg的抗血小板作用强度几乎相同[7]。基于此，美国食品药品监督管理局批准替格瑞洛60 mg应用于1年以后的急性心肌梗死患者，随后在欧洲指南及中国指南中被作为Ⅱb类推荐[8-9]。然而，目前尚无指南推荐60 mg替格瑞洛应用于急性心肌梗死或支架植入1年以内患者的抗血小板治疗。本研究对低剂量替格瑞洛治疗非左主干急性心肌梗死患者的有效性及安全性作一探讨，结果显示低剂量替格瑞洛治疗1周后患者PRU较标准剂量组明显升高，提示60 mg替格瑞洛的抗血小板效能较90 mg减弱。另外，本研究发现低剂量组患者安全性终点事件合计发生率、小出血发生率均明显低于标准剂量组，差异均有统计学意义，HR值及95%CI分别为0.564（0.351～0.905）、0.464（0.254～0.849），提示1年内小出血风险显著减少；两组患者大出血事件及有效性终点事件比较，差异均无统计学意义，提示两组患者1年内主要心血管不良事件无明显差异。可见，低剂量替格瑞洛治疗非左主干心肌梗死患者能取得标准剂量抗血栓的相同疗效，且小出血事件更少，安全性值得肯定。

综上所述，低剂量替格瑞洛治疗非左主干急性心肌梗死患者有效，且能降低小出血事件发生率。但本研究也存在一定的局限性，如本研究为单中心研究、在随访过程中未动态监测PRU等。