黄肝颗粒一步制粒工艺优化及初步评价

陈 晶，陈雅妮，雷亚亚，何艳萍

（宁夏医科大学总医院，宁夏 750004）

黄肝煎液为本院特色制剂之一，具有清热、利湿、退黄等功效，临床主要用于治疗急慢性黄疸性肝炎。黄肝煎液遵循传统水煎方法，虽有可以随证加减、灵活组方、易于吸收、起效较快等优点，但存在携带不便、汤液量大、稳定性差等不足。一步制粒技术是集混合、制粒、干燥一步完成的新型制粒技术，制备的颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、生产效率高，适用于高黏度的浸膏或中药干膏粉的制粒［1-2］。本研究根据中医药特色理论，结合现代制剂手段，将传统中药汤剂黄肝煎液制备成中药复方颗粒剂，综合评价其外观、成型率、水分、溶化性等指标，筛选辅料种类、物料比，优化该制剂的成型工艺［3］，使其便于携带、服用，最大限度地发挥药物的疗效，进而为该制剂的生产与开发提供理论依据。

1 设备与材料

DPL-11多功能制粒机（重庆精工制药机械有限公司）；R-1050旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；BT300-2J蠕动泵（保定兰格恒流泵有限公司）；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；茵陈（批号1807052）、当归（批号1808058）、黄芩（批号1809129）、黄柏（批号1807060）、龙胆（批号1807029）、郁金（批号1808009）等药材均由宁夏明德中药饮片有限公司提供；糊精（批号1811001，曲阜市天利药用辅料有限公司）；中药提取浓缩液（批号210204，宁夏医科大学总医院制剂中心）。

2 方法与结果

2.1 黄肝颗粒制备 取辅料500 g置于一步制粒机底部，开启程序，使物料在流化床内呈充分沸腾状态，当物料加热至55℃时开启雾化器，喷入黄肝煎液浓缩液制粒，直至喷完，通风干燥30 min后取料［4］。通过预试验初步确定成型辅料为糊精［5］，浓缩液相对密度为1.15，料液比为2∶10（g∶ml），雾化压力范围为0.3～0.5 MPa。

2.2 处方工艺优化

2.2.1 单因素筛选 以颗粒的成型性为评价指标，通过单因素筛选，对影响一步制粒的主要工艺因素进风温度、物料温度、进液速率及风机频率进行考查。

2.2.1.1 进风温度 称取500 g糊精置于一步制粒机底部，固定浓缩液的相对密度及雾化压力，调节物料温度、进液速率和风机频率，使物料呈沸腾状态，设置进风温度分别为70、80和90℃，观察制粒情况，结果表明进风温度为80～90℃较为合适。见表1。

表1 进风温度对制粒影响

2.2.1.2 物料温度 称取500 g糊精置于一步制粒机底部，固定浓缩液的相对密度、雾化压力及进风温度，调节风机频率和进液速率，使物料呈沸腾状态，设置物料温度分别为40、50、60和70℃，观察制粒情况，结果表明物料温度为50～70℃较为合适。见表2。

表2 物料温度对制粒影响

2.2.1.3 进液速率 称取500 g糊精置于一步制粒机底部，固定浓缩液的相对密度、雾化压力、进风温度及物料温度，调节风机频率，使物料呈沸腾状态，设置进液速率分别为2、4、6和8 r/min，观察制粒情况，结果表明进液速率应控制为4～6 r/min范围内较为合适。见表3。

表3 进液速率对制粒影响

2.2.1.4 风机频率 称取500 g糊精置于一步制粒机底部，固定浓缩液的相对密度、雾化压力、进风温度、物料温度及进液速率，使物料呈沸腾状态，调节风机频率为16、18、20、22和24 Hz，观察制粒情况，结果表明风机频率为18～24 Hz较为合适。见表4。

表4 风机频率对制粒影响

通过单因素筛选，初步确定影响黄肝颗粒一步制粒的各因素范围为：雾化压力0.3～0.5 MPa，进风温度为80～90℃，物料温度为50～70℃，进液速率为4～6 r/min，风机频率为18～24 Hz。

2.2.2 正交设计 在预试验及单因素筛选基础上，进一步确定进液速率（A）、进风温度（B）、物料温度（C）和风机频率（D）作为影响因素，采用4因素3水平正交试验进行工艺优化，因素水平见表5，结果见表6。

表5 因素水平表

表6 正交设计与结果

试验结果显示，4个因素对综合评分的影响大小分别为：进料速率（A）＞风机频率（D）＞物料温度（C）＞进风温度（B），最佳成型工艺参数为A2B1C2D3，即进液速率为5 r/min、进风温度为80℃、物料温度为60℃、风机频率为24 Hz。

2.3 黄肝颗粒质量评价 以优化的处方及工艺自制3批黄肝颗粒，按照《中国药典》2020年版颗粒剂项下的规定，进行质量检查［6］。

2.3.1 成型率测定 将制备好的黄肝颗粒称重，先过一号筛，再过五号筛，收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，称重，计算成型率，结果表明黄肝颗粒成型率较高。见表7。成型率（%）=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%。

2.3.2 水分检查 按照规定，以制剂通则水分测定法对自制的3批黄肝颗粒进行检查，结果各批次水分含量均低于《中国药典》规定的8.0%，符合要求。见表7。

表7 黄肝颗粒质量评价

2.3.3 溶化性 按照规定对3批颗粒的溶化性进行检查。取10 g黄肝颗粒，加入200 ml热水，连续搅拌5 min后，立即观察。结果颗粒全部溶化或轻微浑浊，说明该颗粒的溶化性合格。

2.3.4 颗粒流动性（休止角的测定） 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最底端距水平放置坐标纸2.0 cm（H）处，将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（R），计算出休止角tanα=2H/R，结果显示休止角α小于35°，表明流动性良好。

2.3.5 吸湿性 称取待测颗粒约2 g，置于已恒重的扁形称量瓶中，精密称重后置于盛有已平衡24 h的氯化钠过饱和溶液干燥器内，揭开瓶盖，定时（2、4、8、24、48、72、120和240 h）称量，计算吸湿百分率，由结果可知黄肝颗粒有一定的吸湿性，在放置过程应注意防潮。见图1。吸湿百分率（%）=（吸湿后颗粒重量-吸湿前颗粒重量）/吸湿前颗粒重量×100%。

图1 黄肝颗粒的吸湿百分率曲线

3 讨论

中药颗粒剂是一种在汤剂基础上发展而来的剂型，既保持了汤剂易吸收、起效快等优点，又克服了汤剂携带贮藏不便的缺陷。中药汤剂浓缩液多数黏性较大，采用传统的制粒方法较难成型，可选用一步制粒技术。

一步制粒技术原理即［7］，压缩空气和药物浸膏溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至处于流化状态的辅料粉末上，使接触到药液的粉末润湿并聚结形成粒子核，继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核互相结合，逐渐形成较大的颗粒（图2）。由于中药处方的复杂性和中药成分的特殊性，在一步制粒过程中会出现“塌床”，导致制粒无法正常进行。选择合理的工艺参数，是保证设备正常运行、产品质量稳定的关键［2］。

图2 一步制粒示意图

课题组前期参考传统的制粒方法制备黄肝颗粒，发现提取浓缩液黏性较大，无法成型［8］。本文直接用药材浓缩液作为黏合剂，糊精作为辅料，采用流化床一步制粒法成功获得黄肝颗粒，并通过正交试验设计，优选最佳制备工艺，制得成型率高、水分低、稳定性好的黄肝颗粒，基本保持了传统汤剂的用药特点。该处方工艺可为黄肝相关制剂开发奠定基础，也为该颗粒的规模生产提供参考。