狼疮性肾炎伴高血压患儿降压治疗的药学监护

李娟，周佳

(1.甘肃省酒泉市人民医院药剂科，酒泉 735000；2.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200082)

近年来，儿童高血压发病率越来越高，其中以继发性高血压常见，又以肾脏疾病为主要病因[1]。儿童高血压在降压药物使用方面资料有限，药师如何根据血压变化结合降压治疗不同阶段的病情，采取有针对性的药学监护，已成为儿科临床药师面临的挑战之一。笔者结合1例狼疮性肾炎伴高血压患儿的治疗过程，以临床药师在儿童高血压治疗中可开展的药学服务为切入点，分析儿童降压治疗各方面的合理性，为协助儿科临床医生优化儿童降压治疗方案提供参考。

1 病例概况

患儿，男，11岁，体质量55 kg，身高157 cm，体质量指数22.31 kg·(m2)-1。2018年9月24日无明显诱因出现反复呕吐，吐后食纳精神差，伴头痛(前额持续性痛)，3 d后出现眼睑水肿，晨起为著，逐渐波及躯干和四肢，伴尿量减少，后出现腹泻，未治疗。2018年10月4日就诊于当地医院，尿常规提示：隐血(3+)，尿蛋白(2+)，白蛋白23.3 g·L-1，当天转至江西省儿童医院，住院期间各项检查变化如下：血压147/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，予口服硝苯地平片降血压(15 mg，tid)，之后血压波动在(120～130)/(60～80) mmHg，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)77 mm·h-1，尿蛋白、尿红细胞持续阳性，24 h尿蛋白定量57～74 mg· kg-1· d-1，白蛋白进行性下降，由21.50 g·L-1降到18.7 g·L-1，肌酐逐渐升高，由74 μmol·L-1升到90.3 μmol·L-1，补体水平C3由0.18 g·L-1降到0.15 g·L-1、C4由0.05 g·L-1降到0.022 g·L-1。10月9日抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)谱12项提示：抗组蛋白抗体、抗双链DNA抗体、抗核小体抗体均为阳性，结合症状及自身免疫抗体结果，考虑可能为系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎。当日完善肾穿刺活检。患儿出现反复发热(38.4 ℃)，且水肿无明显改善，尿量偏少(1000～1200 mL·d-1)，呈茶色，尿中见泡沫。2018年10月11日血常规提示白细胞(WBC)3.31×109·L-1，血小板109×109·L-1，凝血常规异常(D-二聚体13.49 mg·L-1，纤维蛋白原4.07 g·L-1)；2018年10月14日肾活检结果提示：毛细血管内增生性狼疮性肾炎(Ⅳ，G/A)，遂转至上海交通大学医学院附属新华医院肾内科。

入院体检：体温(T)38.7 ℃，脉搏(P)103次·min-1，呼吸(R)23次·min-1，血压115/70 mmHg，发育、营养良好；颜面颊部见少许红色皮疹，双下肢可见少许陈旧性皮疹，全身轻度凹陷性水肿。口腔黏膜可见溃疡，咽无充血，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音。四肢关节无畸形，双踝关节疼痛。临床诊断为：系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎(Ⅳ，肾病综合征型，SLEDAI评分24分)、高血压、肾功能不全。

2 治疗经过

2018年10月15日开始给予硝苯地平片(15 mg，tid)联合氯沙坦钾片(50 mg，qd)降压、降尿蛋白，呋塞米注射液(20 mg，q12 h)利尿消肿，白蛋白支持治疗。在免疫抑制治疗(羟氯喹片、甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量冲击)的基础上，尿蛋白与24 h尿微量蛋白仍持续阳性，2018年10月19日患儿血压133/74 mmHg，药师建议可将氯沙坦钾加量(100 mg，qd)；2018年10月21日患儿血钾低(2.7 mmol·L-1)，尿量仍偏少，血压132/73 mmHg，药师建议加用保钾利尿药螺内酯(20 mg，q12 h)，同时给予氯化钾片(0.5 g，q12 h)；2018年10月23日(10：00)患儿出现剧烈头疼、腹痛，喷射状呕吐，尿少(400 mL/12 h)，血压急剧升高(158/78 mmHg)，转入重症监护室(intensive care unit，ICU)。降压方案调整为：硝苯地平片换为氨氯地平片(5 mg，q12 h)，同时静脉泵入注射用硝普钠(150 mg)联合降压，利尿药呋塞米加量(30 mg，q8h)，血钾恢复正常(4.1 mmol ·L-1)，停用螺内酯及氯化钾片，当晚血压126/65 mmHg，之后2 d血压相对平稳。患儿肾炎控制不佳(尿蛋白仍为阳性、抗ANA抗体滴度翻倍等)，于2018年10月25日给予糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗；2018年10月26日夜间血压一过性升高，为156/78 mmHg，药师建议可调整降压方案：氨氯地平5 mg，qd，睡前加用2.5 mg，血压平稳(140/70 mmHg)，2 d(2018年10月28日)后，以5 mg，qd维持，同时停用呋塞米，换为氢氯噻嗪片(25 mg，q8h)。整个治疗过程中硝普钠的剂量以及输注速率根据血压变化随时调整，血压始终平稳，为(125～128)/(71～72) mmHg，于2018年10月29日停用。随后转入肾内科继续上述降压方案治疗，2周后患儿头痛症状消失，血压稳定，尿蛋白(+)，尿量可，无水肿，症状好转后出院口服药物(羟氯喹片、醋酸泼尼松片、氯沙坦钾、氨氯地平片、氢氯噻嗪片等)继续治疗。

3 降压治疗策略分析

3.1儿童血压的相关因素 儿童血压与年龄、性别以及身高有关，其高血压的定义及分级方法国内外均采用百分位法：即3次或以上非同日平均收缩压(SDP)和(或)舒张压(DBP)≥同性别、年龄及身高的儿童血压的第95百分位数(P95)，其中SBP和(或)DBP>P99+5 mmHg，属于2级高血压[2]。2016年《欧洲高血压协会高血压指南》[3]详细列出了各个年龄、性别人群血压的P90、P95、P99，但对于临床医师和药师来说，该数据过于庞大和复杂，建议参考以年龄换算界定值法[4]。本例患儿血压的P90、P95、P99数值分别为120/78，125/82，130/90 mmHg。

3.2降压药物启用时机 儿童及青少年高血压启动药物治疗的时机如下[5]：2级高血压病、症状性高血压、继发性高血压、高血压性靶器官损伤及合并糖尿病、坚持非药物治疗6个月血压无下降趋势、高血压危象控制后不能祛除病因者。对于继发性高血压儿童，建议在纠正基础病因治疗的基础上，同时开始降压药物治疗和生活方式干预[6]。

本例患儿入院前3次非同日血压的平均值为136/78 mmHg，属于2级高血压，高血压是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的并发症，也是CKD进展的关键因素；控制高血压可以延缓CKD的进展，保护肾功能，降低心血管事件的发生风险[7]。根据患儿前期症状(头痛、头晕、水肿、蛋白尿)与并发症(狼疮性肾炎)，应在控制狼疮、免疫抑制治疗的情况下，立即使用降压药物干预。

3.3降压目标 无论是原发性还是继发性高血压，最终降压目标是将血压控制在P95以下；对合并肾脏病、糖尿病或出现靶器官损伤时，应降至P90以下，以减少对靶器官的损伤，降低远期心血管病发病率；对于CKD，尤其存在蛋白尿者，建议血压控制在P50以下[8]。该患儿最终的降压目标应为<117/75 mmHg。

3.4给药途径 高血压初始治疗的给药途径需根据血压以及临床症状的严重程度分级，个体化选择口服或静脉用药：对于合并器官受累及临床症状严重，且初始血压高于P99者需考虑静脉用药[9]。患儿入院当天血压为115/70 mmHg，未超过P99，可给予口服药物治疗。

3.5降压治疗方案分析

3.5.1初始降压方案分析 肾性高血压往往需要联合使用2种或以上降压药物，且2017年《高血压合理用药指南(第2版)》[6]指出：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂(ACEI/ARB)类和钙通道阻滞剂(CCB)类药物在标准剂量下较少发生不良反应，通常作为首选的儿童抗高血压药物。该患儿初始降压方案为：硝苯地平片(15 mg，q8h)联合氯沙坦钾(50 mg，qd)，首先从联合用药及联用的药物种类上来说是合理的。

其次，由于硝苯地平片降压效应较剧烈，有低血压风险以及可能出现反跳性高血压[2]，国外指南不推荐其作为儿童降压治疗一线品种，同时，药师认为患儿初始血压处于正常范围P50(115/70 mmHg)，且入院后无头痛、头晕症状，不需要立即将血压降到更低，故可以考虑换用长效的CCB类药物更好，如硝苯地平缓释片及氨氯地平片等，其中氨氯地平具有起效平缓、作用平稳、持续时间久、抗高血压谷峰比值高，血压波动小，患者耐受性好，依从性高的特点，对儿童高血压有持续治疗作用且无明显不良反应[10]。

根据《中国肾性高血压管理指南》[8]：对于CKD患者出现蛋白尿后，推荐ACEI/ARB作为优选降压药物，因在有效降压的同时还可减少蛋白尿[11]。在降压和保护心血管方面两种药有相似之处，但ARB直接作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体，避免了AngⅡ“逃逸现象”，具有较好的降压效果[6]；临床实践证明：大多数青少年难以耐受ACEI类，因其干咳及血管神经性水肿等发生率远高于ARB类[12]，所以初始治疗选用ARB类更优，但需注意监测肾功能：当肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)<30 mL· min-1时不推荐使用ARB类药物，还应警惕高血钾。该患儿初始Ccr为84.62 mL·min-1，可以使用氯沙坦。

第三、儿童使用降压药物的剂量一般采用升阶梯疗法，小剂量起始，逐步递增，一项Meta分析证明：当给药剂量为最大剂量的1/4～1/2即可达到70%～90%的单品种最大降压效应[8]。用于降压时氯沙坦初始剂量约0.7 mg· kg-1· d-1，用于降尿蛋白的初始剂量0.4～0.8 mg·kg-1·d-1[13]。该患儿为2级高血压，且尿蛋白阳性，24 h尿蛋白定量2460.25 mg，故在初始联合方案中使用氯沙坦钾50 mg，qd(0.9 mg·kg-1·d-1)降压降尿蛋白，药师认为剂量合适。

3.5.2降压治疗方案的调整 2018年10月16日患儿白蛋白20.8 g ·L-1，全身水肿改善不明显，在免疫抑制治疗的同时，补充人血白蛋白25 g·d-1。白蛋白可提高血管内胶体渗透压，从而避免血容量减少，联合用利尿药可有助于减轻水肿程度[14]。患儿全身水肿明显，需要考虑其肠壁亦处于水肿状态从而影响口服利尿药的吸收，因此给予静脉利尿药。综合考虑后给予呋塞米20 mg，q12 h(0.73 mg· kg-1· d-1)，静脉滴注，剂量在初始推荐的0.5～2 mg· kg-1· d-1范围内。使用时应注意监测血尿素氮(BUN)水平及防止低血钾。

2018年10月19日血压升高(133/74 mmHg)，尿蛋白(1500 mg·L-1)和24 h尿蛋白定量(1009.585 mg)较前下降，药师建议将氯沙坦钾加量至100 mg，qd。从降压的角度来说，大多数药物的降压效应在1～2周稳定，故在无不良反应的情况下，若血压>P90持续1周，可增加剂量；对于降尿蛋白方面，有资料显示ACEI或ARB最强的抗蛋白尿作用见于治疗4周后[15]，另有文献指出[13]：同时存在高血压和尿蛋白的患儿，在使用氯沙坦随访的前3个月内，即使血压得到控制，若尿蛋白降低未超过50%，也应增加剂量，最终的平均日剂量为1 mg·kg-1·d-1。该患儿尿蛋白定量下降大于50%，降尿蛋白疗效显著，但在三联降压药物使用4 d后血压仍>P99，首先可能与狼疮性肾炎的病情进展有关；其次，由于氯沙坦的蛋白结合率≥99%，而患儿长时间尿蛋白阳性、白蛋白水平低，导致氯沙坦钾游离浓度高，短时间内药效增强，但不能长时间发挥降压作用，故可增加剂量进一步降压。氯沙坦用于儿童降压的最大剂量1.4 mg·kg-1·d-1，不超过100 mg· d-1，故此时加量合理。

2018年10月21日患儿血钾低(2.7 mmol· L-1)，尿量仍偏少，药师建议加用保钾利尿药螺内酯(20 mg，q12 h)，同时给予氯化钾片(0.5 g，q12 h)，2 d后血钾恢复正常(4.1 mmol· L-1)停用。治疗期间血压波动在(124～132)/(70～71) mmHg。2018年10月23日10：00患儿出现剧烈头疼、腹痛，喷射状呕吐，尿少(400 mL/12 h)，血压急剧升高(158/78 mmHg)，临床高血压急症、狼疮危象、狼疮性脑病转入ICU。

3.5.3高血压急症治疗方案分析 高血压急症是指高血压患者在某些诱因作用下，血压突然和显著升高，同时伴有威胁生命的临床症状或者重要靶器官(心、脑、肾等)功能急性损伤的临床综合征。本例患儿出现高血压急症的原因可能有：①狼疮控制不佳，前期血压有回升；②与患儿本身焦虑、紧张的情绪可能有关；③糖皮质激素引起的血压升高也不能排除，但糖皮质激素不能停用。所以此时在ICU治疗要点是积极纠正高血压急症，尽快降压，缓解脑部症状。需紧急通过静脉给药来降压[16]。

儿童常用的静脉降压药物有尼卡地平、拉贝洛尔和硝普钠。由于患儿肾功能不全(肌酐179.4 mmol ·L-1，Ccr 42.49 mL· min-1)，使用硝普钠可能会增加氰化物中毒风险，宜用拉贝洛尔和尼卡地平[17]，由于医院没有上述两种药物，最终选择硝普钠。硝普钠起效迅速，作用维持时间短，对光敏感，采用避光持续泵入给药；研究显示，当硝普钠泵入速度≥2 μg·kg-1·min-1，就会有氰化物增加的危险，当以10 μg·kg-1·min-1连续给药超过10 min，或以≥3 μg·kg-1·min-1连续用药超过3～4 d，风险大大增加[18]。故为避免或减少氰化物中毒风险及其他不良反应，药师建议以小剂量0.25～0.5 μg·kg-1·min-1起始，临床接受建议。

对于容量负荷过重的患者还需联用利尿药才能获得最大的降压效果，但对这类患者绝不能单独用利尿药，在联合降压效果不理想时，增加利尿药剂量是主要手段。儿童使用呋塞米的最大日剂量为6 mg·kg-1。故在当日12：00时在静脉泵入硝普钠的基础上，呋塞米加量至30 mg，q8h(4.3 mg·kg-1·d-1)，处理高血压急症合理。

在治疗高血压急症开始8 h内，血压降幅不能超过总计划降压值的25%，否则可能引发不可逆性靶器官损伤[19]。所以需频繁监测血压，根据血压状态，每5～10 min上调1次硝普钠输注速度，每次0.1～0.25 μg·kg-1·min-1，最大不超过2 μg·kg-1·min-1。患儿当晚22：00血压126/75 mmHg。该患儿高血压急症治疗的选药以及降压策略均合理。

高血压急症的治疗与管理同样重要，在积极使用静脉药物快速降压的同时，也要考虑尽早改用口服药物替代[20]。口服用药应依据具体药物起效时间与静脉用药在一定时间内重叠使用，而不应等待静脉用药撤除后才开始应用。

药师认为前期硝苯地平片在转入ICU当天未使用，在静脉降压药物使用的情况下，口服降压药物可选用长效且降压效果平稳的氨氯地平片，对于儿童其剂量为0.06～0.3 mg·kg-1·d-1，范围较大，但临床实践证明：<6岁患儿起始剂量至少0.15 mg·kg-1·d-1；6～12岁：(0.16±0.12) mg·kg-1·d-1，或以2.5 mg或5 mg，qd。临床医师接受建议起始氨氯地平片(5 mg，qd)口服。2018年10月24日血压正常，硝普钠剂量减为100 mg。由于患儿狼疮控制不佳(尿蛋白仍为阳性、抗ANA抗体滴度翻倍等)，于2018年10月25日给予甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗，夜间血压高至156/78 mmHg，药师建议可在睡前加用氨氯地平片2.5 mg，血压平稳2 d后即2018年10月28日以5 mg，qd维持，同时硝普钠剂量减至50 mg，整个治疗过程中硝普钠输注速率随血压变化随时调整。

2018年10月29日血压平稳已3 d，最终稳定P95以下，达到高血压急症的治疗目标，且未再出现头痛、呕吐，停用静脉硝普钠，同时药师建议可将静脉呋塞米改为氢氯噻嗪口服。由于氢氯噻嗪必须进入肾小管腔内才能发挥作用，故Ccr<30 mL·min-1时无效，患儿此时血肌酐为123.7 mmol· L-1，Ccr为61.77 mL·min-1，可以选用；氢氯噻嗪的降压疗效不呈剂量依赖性[21]，临床常使用的有效剂量约0.75 mg·kg-1·d-1，故建议给予氢氯噻嗪片25 mg，q12 h，临床医师接受。

2018年10月30日血压仍平稳(125/72 mmHg)，无头痛、呕吐等症状，尿量较前改善，转入肾内科继续治疗。降压方案为：氨氯地平片(5 mg，qd)+氯沙坦钾片(100 mg，qd)+氢氯噻嗪片(25 mg，q12 h)联合降压，治疗2周后患儿病情好转，出院口服药物继续治疗。

3.6降压药物使用疗程 该患儿为狼疮性肾炎继发高血压，无法彻底消除病因，故在出院以后仍需降压药物配合生活方式干预降压，如：规律锻炼并限制久坐(2 h以内)；低盐低脂饮食：8岁以上儿童，将钠摄入量降至1.5 g·d-1，相当于将氯化钠摄入量降至3.8 g·d-1，同时多摄入新鲜水果蔬菜等[22]。降压药及利尿药早上服用，服用后不要迅速起身，防止晕倒。在狼疮稳定，无高血压相关症状，血压监测平稳时，若尿蛋白转阴，可先尝试停用氯沙坦钾，继续口服氨氯地平和氢氯噻嗪，并积极监测血压变化。至于之后的用药方案及疗程，需根据患儿整体状态并在专科医生的评估之下决定，切不可自行减量及停药，并积极监测血压及尿量变化。另外，患儿应避免去人群密集地，预防感染。

4 结束语

该患儿在经过糖皮质激素和环磷酰胺治疗后，狼疮活动度得到了一定控制。且在降压药物治疗下，血压平稳在P95以下。通过参与本例狼疮性肾炎合并高血压患儿的降压治疗，临床药师在儿童高血压的治疗中，可以从以下角度提供专业的药学监护：①明确高血压的分级后，确定降压药物启用时机；继而确定给药途径，后续根据降压药物不同品种之间特点，结合患儿的具体病情，将药理学、生理病理学等知识结合起来，在具体降压药物的使用细节方面(品种选择、药物剂量、不良反应)予以充分的信息支持及个体化制定或建议给药方案；②在高血压急症时，把握静脉降压的节奏和转口服的时间，积极参与临床高血压急症的管理。药师可通过上述活动，协助临床医师制订、优化降压治疗方案，从而为患者带来优质的医疗服务。