癌症疼痛药物治疗理念的发展与变迁

李文杰，刘金玉，司倩，陈元，张程亮

(1.郑州人民医院药学部，郑州 450003；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，武汉 430030)

疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验。1996年，美国疼痛协会开始将疼痛称为“第五个生命体征”，并鼓励医生积极评估和治疗疼痛。癌症疼痛，简称癌痛，是癌症患者最常见且难以忍受的主要并发症之一，60%以上的癌症晚期患者伴有剧烈的疼痛，59%接受抗癌治疗的患者存在疼痛，1/3的患者在完成治疗后仍有疼痛[1-2]。癌痛不仅使患者本人遭受巨大痛苦，严重影响患者的整体生存质量，而且给家庭和社会造成很大影响。

癌痛的治疗为综合性治疗，包括病因治疗、药物治疗、非药物治疗等，并涉及患者及家属宣传教育等环节，其中药物治疗是癌痛治疗的主要手段[1，3]。一直以来，癌痛药物治疗以20世纪 80 年代WHO制定的癌痛三阶梯治疗原则为基础，随着对于癌痛发病机制和疼痛评估认知的深入，癌痛药物治疗理念的内涵也在不断发生变化。笔者首先简要介绍癌痛治疗的主要药物，并从阶梯镇痛理念、阿片滴定理念、癌痛治疗目标等方面，阐述近年来癌痛药物治疗评估和认识的发展过程，以期为临床癌痛药物治疗提供借鉴。

1 常用的癌痛治疗药物

1.1阿片类药物 阿片类药物通过与阿片受体(μ、κ和δ)结合发挥作用，因有多种给药途径、易于剂量滴定、镇痛效果好而广泛应用于治疗癌痛。目前，通常建议癌痛患者使用纯阿片受体激动药，如可待因、双氢可待因等弱阿片类，以及吗啡、羟考酮、氢吗啡酮和芬太尼透皮贴剂等强阿片类。丙氧酚、哌替啶的代谢产物具有神经毒性，目前已不推荐长期用于癌痛患者[4]。从激动药转换为喷他佐辛、地佐辛、纳布啡和布托啡诺等阿片类激动拮抗药，可能导致阿片依赖患者出现戒断反应，因此阿片类激动拮抗药也不推荐用于癌痛治疗[5]。部分激动药丁丙诺啡已被批准用于治疗阿片未耐受或阿片耐受患者的慢性疼痛[5]。但需注意已对纯 μ受体激动药产生躯体依赖的患者使用丁丙诺啡会诱导撤药反应，且该药镇痛作用存在天花板效应。

一般来讲，短效阿片类药物可用于滴定和解救爆发痛，长效制剂用于维持治疗。在其他剂型方面，芬太尼透皮贴和丁丙诺啡透皮贴适合无法口服或口服吸收障碍的患者。新型芬太尼经黏膜吸收剂型能够快速起效，专门治疗癌症相关的爆发痛。目前已经开发出固定比例的短效型或长效型羟考酮-纳洛酮复方制剂，既能通过纳洛酮局部拮抗肠壁中阿片受体来降低阿片样物质引起的肠道功能障碍或便秘，又不影响羟考酮的镇痛作用。已有报道直肠用阿片药物用于治疗癌痛，且效果与口服给药相似，但该种给药途径的疗效可能受患者间吸收差异的影响[6-7]。

1.2对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 对乙酰氨基酚和NSAIDs对癌痛效果已经十分明确。该类药物对骨痛或严重炎症病变相关疼痛患者的效果较好，对于神经病理性疼痛的患者作用相对较弱。2010 年版美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建议对乙酰氨基酚和NSAIDs仅用于轻度疼痛，2015年之后的NCCN指南推荐任何疼痛评分都可考虑使用对乙酰氨基酚和NSAIDs[8]。

1.3癌痛辅助药物

1.3.1癌性神经病理性疼痛相关药物 神经性疼痛影响20%～40%癌症患者[9]，且这部分患者往往对阿片类药物治疗反应欠佳。与2014年之前的治疗推荐相比[10-11]，2015年[12]及2019年[13]保留了一线治疗药物钙离子通道调节药(如普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药等[14]和二线药物曲马多；第1次推荐高浓度辣椒素贴片及大麻素类二线药物治疗周围神经病变疼痛；还增加了肉毒杆菌毒素A作为三线药物用于外周神经性疼痛。

1.3.2骨转移癌痛相关药物 骨转移癌痛被归类为难治性癌痛[15]。阿片类药物是治疗骨转移疼痛的基础用药，存在炎性疼痛时可以联用NSAIDs，合并神经病理性疼痛时可选择加巴喷丁或普瑞巴林等。抗骨吸收药物双膦酸盐和地诺单抗可以预防骨相关事件(包括骨折)的发生，并可减轻疼痛，改善生活质量。降钙素在骨转移痛的治疗中证据缺乏，仅当其他治疗无效时使用。骨靶向的放射性药物对于多灶性的骨转移疼痛有良好效果[16-18]。

1.3.3甾体激素 目前认为糖皮质激素可能对多种类型的疼痛有效，例如该类药物可缓解神经病理性疼痛综合征，因其抗炎、减轻水肿的作用可用于缓解恶性肠梗阻所致疼痛、淋巴水肿所致疼痛，以及颅内压增高所致头痛[19-21]。

1.3.4其他辅助用药 因为癌痛发病机制的复杂性，尚有α2肾上腺素受体激动药、氯胺酮及其他N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药、抗分泌药如奥曲肽、生长抑素和抗胆碱药如阿托品、山莨菪碱等，肌松药如氯唑沙宗、乙哌立松等均可作为癌痛的辅助用药[22]。

2 阶梯镇痛理念的提出与发展

2.1WHO三阶梯治疗理念的提出与修订 20世纪70年代，有关重视临终患者疼痛问题的社会呼声不断增高，提出要用富于同情心的态度关注癌痛问题。1981年，国外多名学者通过调查认识到全球面临疼痛控制不足的现状，并提出需要重新设计癌痛治疗方案，以保证安全有效使用阿片类镇痛药物。1982年，WHO成立疼痛治疗专家委员会讨论并制定了“WHO癌痛三阶梯治疗方案”，并认为通过合理使用现有的药物和治疗知识，可以控制大多数癌症患者的疼痛，同时正式提出到2000年达到在全世界范围内“使癌症患者不痛，并提高其生存质量”的目标。1986年，WHO出版第1版癌痛治疗指南《癌症疼痛的治疗》[23]，该指南又被称为癌症三阶梯镇痛治疗原则，并在全球范围内推行[24-25]。三阶梯镇痛治疗原则推荐根据疼痛的严重程度选择镇痛药物，从非阿片类药物开始用起，疼痛如果没有控制，可调整为弱阿片类药物，若疼痛持续存在，可以开始使用强阿片类药物。对于癌痛患者药物治疗，WHO提倡遵循5项原则：按阶梯用药、按时给药、首选口服给药、个体化给药、注意具体细节[26-27]。

1990年，我国原卫生部与WHO癌症疼痛治疗专家委员会合作，正式开始在我国推行“癌症三阶梯镇痛治疗原则”。1996年WHO出版《癌症疼痛治疗：阿片类镇痛药用药指南》第2版[28]，为癌痛管理制定了全球标准并提倡开发新的疼痛评估工具、新的疼痛干预措施等。在随后的二十余年实践证明，严格按照“三阶梯治疗原则”进行规范化治疗，可以使70%～90%的患者疼痛得到缓解或控制[29-30]。但是随着对于癌痛发病机制和患者病情差异复杂性的认识不断深入，阶梯镇痛理念也不断受到挑战和质疑，同时对于癌痛早期开始药物治疗也逐步重视。2018年，WHO出版《成人和青少年癌痛的药物治疗和放射治疗管理》[31]，认为“癌症三阶梯镇痛治疗原则”是一种有用的教育工具，但不是严格的癌痛治疗方案，并强调癌痛治疗适用于各期癌痛患者，而不仅是生命终末期的癌痛；对于癌痛及症状的治疗，如果想要获得最佳疗效，应该早期开始姑息治疗，注重个体化，积极治疗原发病。

总体来讲，阶梯镇痛法并不是一种循证指南，但作为优秀的教育工具指导临床医生采取系统的疼痛管理方法，为癌痛的逐步和系统性药物治疗提供了框架。

2.2传统第二阶梯治疗理念的弱化

2.2.1传统第二阶梯治疗理念的争议和不足 在临床真实世界，癌痛治疗远比“三阶梯治疗原则”的建议复杂得多。随着医学的发展，疼痛治疗医师逐步认识到传统三阶梯镇痛理念在临床实践中存在不足，三十余年来对于这一方案是否适用于所有患者的疼痛一直有争论。部分研究者提出，WHO三阶梯镇痛原则针对第二阶梯药物镇痛效果的临床试验，存在方法学、统计学、选择偏差等局限性[32-35]。例如1986年的一篇综述研究发现，虽然与安慰药比较，弱阿片类镇痛更有优势，然而多数试验只进行了单剂量研究，且缺乏长期使用的数据[35]。第二阶梯药物的效果对大多数患者来说有30～40 d的时间限制，转向第三阶梯的主要原因是镇痛效果不好，而不是不良反应[36]。另外也没有证据表明从第二阶梯阿片类药物开始治疗能够改善癌痛的整体管理[37]。

2.2.2早期使用第三阶梯药物的证据和优势 2004年和2005年两项研究均发现对于肿瘤晚期或非晚期患者，直接使用第三阶梯阿片比使用第二阶梯阿片能取得更好的镇痛效果[30，32]，2007年的一项随机对照临床试验(randomized controlled clinical trial，RCT)[38]的结果表明曲马多、可待因联合对乙酰氨基酚与氢可酮联合对乙酰氨基酚之间的镇痛效果无明显差异。另一项RCT研究比较了118例患者使用两种剂量的羟考酮/对乙酰氨基酚(25或50/2500 mg·d-1)和两剂曲马多(200或400 mg·d-1)的镇痛和耐受性，镇痛效果无显著差异[39]。研究者们还发现，早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化。2016年的一项研究表明在中度癌痛患者中，与弱效类阿片相比，小剂量吗啡显著降低了疼痛强度，具有良好耐受性和早期镇痛效果，这一研究结果为小剂量强阿片类药物替代二阶梯弱阿片类药物进一步提供了临床数据[40]。基于缺乏弱阿片疗效的确切证据，部分研究者提议取消第二阶梯药物，早期使用第三阶梯药物[41]。

2.2.3近年来国内外的相关推荐 根据上述研究结果，既往第二阶梯药物旨在治疗无阿片类药物暴露或阿片类药物暴露有限的轻至中度疼痛，但其对癌痛治疗效果的证据有限，而如果剂量选择恰当，纯阿片受体激动剂都可以达到此目的。亦有学者提出，第二阶梯治疗可基于传统的可待因、曲马多和氢可酮基础上，增加小剂量的羟考酮(≤20 mg·d-1)、吗啡(≤30 mg·d-1)和氢吗啡酮(≤4 mg·d-1)[38，42]。基于此，欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)2010年[43]发布的《ESMO临床实践指南：癌症疼痛治疗》建议中度疼痛可以使用小剂量的强阿片类药物(吗啡或羟考酮)，或可选择小剂量的芬太尼和丁丙诺啡透皮贴剂；2012年[44]则进一步建议轻至中度疼痛可考虑小剂量的强阿片类药物联合非阿片类镇痛药作为弱阿片类药物的替代药物。欧洲姑息治疗学会(European Association for Palliative Care，EAPC)发布的《2012EAPC阿片类药物治疗癌痛指南》[38]推荐轻中度癌痛可选择小剂量第三阶梯药物作为起始治疗。我国《癌症疼痛诊疗规范2011年版》[45]及《癌症疼痛诊疗规范2018年版》[46]也指出，如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛也可考虑使用强阿片类药物。因此，第二阶梯的弱化和强阿片类的全程应用体现了对于WHO最初版阶梯镇痛理念的改进以及药物镇痛模式的进步。

3 阿片药物滴定理念的发展

3.1阿片滴定的常规推荐 阿片类药物的疗效和安全性因患者而异，也因药物而异，其正确剂量是将患者的疼痛减轻到可接受水平的剂量，因此阿片滴定的过程就是针对个体患者寻找合适镇痛剂量的过程。在近40年的癌痛治疗研究中，阿片滴定理念也随着临床实践的进步在不断变化。WHO自提出三阶梯镇痛原则以来，一直提倡初始滴定使用短效药物，维持治疗使用缓控释制剂或其他长效药物，且避免同时使用同一阶梯的两种药物。其中，短效口服吗啡是经典的滴定用药，基于即释吗啡制剂在体内维持时间为4 h的药动学特征，在滴定时一般每4 h给药1次或按需给药。NCCN于2010年[4]发布的成人癌痛临床实践指南建议，未使用过阿片类药物(并非长期每天服用阿片类药物)的轻度疼痛患者应接受NSAIDs/对乙酰氨基酚治疗或考虑短效阿片类药物慢速滴定，中重度疼痛则应该接受短效阿片类药物快速滴定。我国《癌症疼痛诊疗规范2011年版》[45]及《癌症疼痛诊疗规范2018年版》[46]对于未使用过阿片类中重度癌痛患者，推荐使用短效阿片类进行滴定。2018 WHO《成人和青少年癌痛的药物治疗和放射治疗管理》[32]建议使用短效口服吗啡作为解救药物，应使用常规剂量的即释口服吗啡或缓释吗啡来维持有效和安全的镇痛效果。因此在短效阿片进行滴定的治疗推荐方面，国际相关指南近年来并没有显著的变化。

3.2长效制剂在阿片滴定中的尝试 在临床实践中，短效阿片使用也暴露出一些不足，如滴定步骤复杂且繁琐，患者镇痛治疗的依从性差，加之癌痛患者数量多，而疼痛专业医务人员相对缺乏，因此在推广方面存在诸多困难。随着长效阿片制剂的引入，目前鼓励临床医生尝试使用改良的长效制剂进行滴定。早期的一项RCT在40例患者中比较了即释吗啡和缓释吗啡滴定的临床效果，结果差异无统计学意义[47]；另一项研究表明即释羟考酮和控释羟考酮均可以用于慢性中重度疼痛(癌痛或非癌痛)患者的剂量滴定[48]。因此，2012年EAPC癌痛指南[38]中推荐即释和缓释口服阿片包括吗啡、羟考酮和氢吗啡酮等制剂均可用于阿片剂量滴定。2014年我国学者[49]在评估吗啡即释制剂与盐酸羟考酮缓释制剂在中重度癌痛患者滴定效果时发现，盐酸羟考酮缓释制剂的临床疗效和安全性均优于吗啡即释制剂。2015年，梁军[50]进一步探索了门诊盐酸羟考酮缓释片简化剂量滴定方案，提高了羟考酮缓释片用于门诊滴定的可操作性。2018年我国《癌症疼痛诊疗规范》[46]指出对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用长效阿片制剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛；如果既往使用阿片的患者，可以直接使用长效阿片制剂作为背景剂量，剂量调整可以根据规范推荐的方法进行。个别阿片长效制剂如盐酸羟考酮缓释片，包括了即释和缓释两种释放相，在背景给药后可以满足患者迅速镇痛和维持治疗的需求，因此具有较好的临床应用前景。

4 癌痛治疗目标的衍变

4.1癌痛管理目标 癌痛治疗的目的是持续有效消除疼痛、降低不良反应、提高生存质量及减轻心理负担。NCCN成人癌痛临床实践指南2016版首次提出疼痛管理的目标是在4个维度上优化疼痛治疗结果，通常称为疼痛管理的“4A”，即疼痛缓解(analgesia)，日常生活(activities of daily living)，不良事件(adverse events)，异常觅药(aberrant drug taking)。2018年NCCN则将癌痛管理目标更新为“5A”，新增“情感”(affect)目标，即重视疼痛和情绪的关系。2020年NCCN继续延续“5A”的管理目标，但提出应注意目标管理的细化，例如镇痛目标中“疼痛缓解”更新为“优化镇痛”“不良事件”更新为“最小化不良事件”等，均体现了在癌痛药物治疗管理中以患者为中心的人文关怀精神。

4.2及早控制癌痛原则的衍变 癌痛治疗主要按照疼痛评分来评估缓解程度，早期认为疼痛治疗最终目标是评分稳定在0～3 分[45]。然而疼痛是一种不愉快感觉和情感体验，所以评估治疗效果要结合患者的主观感受。2018年WHO发表新的癌痛治疗指南[32]，指出疼痛管理的目标是将疼痛降低到一个患者接受的生活质量水平，及早镇痛是达到这一目标的措施之一。及早控制癌痛，尤其是在阿片滴定的第1个24 h，可以提高患者镇痛满意度和自信心。2012年ESMO、EAPC的癌症疼痛相关指南[38，45]建议阿片剂量的滴定应尽快生效，ESMO还建议在24 h内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。遗憾的是，癌痛及早控制的标准尚缺乏严格和统一的标准。近年来，业内基于早期的“333方案/331方案”(疼痛平均评分≤3分，爆发性疼痛次数≤3次·d-1；开始治疗3 d或1 d内达到上述标准)提出“321方案”(疼痛平均评分≤3分，爆发性疼痛次数≤2次·d-1，开始治疗1 d内达到上述标准)[51]。一项调查报告显示约58%的专家认可“32l方案”；约42%的专家认可 “333方案/331方案”[51]。虽然“32l方案”得到大多数专家的认可[51]，但其具体的实现路径、临床操作性尚待大量研究来证实。

5 我国在癌痛药物治疗领域的其他进展

除了针对阶梯镇痛理念、阿片滴定以及癌痛控制目标等领域的不断改进和研究外，我国相关学术团体也在癌痛其他治疗领域开展了大量工作，例如中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会于2017年颁发《难治性癌痛专家共识》[15]、2019年颁布《癌性爆发痛专家共识(2019年版)》[52]，显示我国在癌痛规范化精细化诊疗上取得了更多的进步。北京市疼痛治疗质量控制和改进中心2019年发布的《癌症疼痛管理药学专家共识》[3]，表明多学科合作团队在癌痛药物治疗越来越重要。

6 结束语

疼痛是人体第五生命体征，有效疼痛缓解不仅符合人道主义精神，更有重要的临床意义和社会意义。药物治疗是疼痛治疗中十分重要的内容，WHO癌痛三阶梯治疗方案是癌痛药物治疗的基础。随着临床实践的不断进步和临床研究的发展，疼痛治疗药物在剂型、种类、给药途径方面不断丰富，同时三阶梯治疗方案的内涵和理念也有进一步发展，如第二阶梯药物的弱化、缓释制剂的滴定、疼痛管理目标的改变、及早控制癌痛原则的衍变等。合理、规律、有效地利用现有的镇痛药物，不仅能最大程度地缓解癌症患者痛苦的症状，而且能够减少甚至避免不良反应，提高患者生存质量。然而由于癌痛机制复杂，临床表现多样，临床研究数量和水平有限，癌痛的药物治疗和管理对于医务人员仍是一个巨大的挑战。未来尚需在癌痛药物治疗的相关领域更多开展药物疗效、安全性和干预模式的随机对照研究，以进一步优化药物镇痛的个体化治疗，提高患者生存质量。