妊娠合并乙肝肝硬化脾静脉破裂1例

顾雨玲 韩冰 黄沁 甘建和 董凤林 许春芳 陈友国

患者女，33岁，孕1产0，因“停经25周+2，发现肝脏占位。”于2019年10月16日入院。既往慢性乙型肝炎17年，肝硬化、门脉高压、巨脾、脾亢、三系减少一年余，正规抗病毒治疗，HBV DNA拷贝数正常，肝功能、凝血功能基本正常，血小板维持于30～40×109/L。本次系计划妊娠，在产检过程中，多家医院均评估其为肝硬化失代偿期，建议其立即终止妊娠。孕25周+2因“妊娠合并肝脏占位”至我院详查血常规：Hb 87 g/L，PLT 31×109/L，WBC 2.86×109/L。肝功能：ALB 34.5 g/L，TBil 25.01 μmol/L。血凝功能：PT 13.5sec，APTT 36.5 sec，AT-Ⅲ 70%，AFP 136.6 ng/mL，甲胎蛋白异质体 3.9 ng/mL，异常凝血酶原 25.76 mAU/mL。上腹部MRI 3.0T 平扫+增强(孕26周)：肝硬化伴多发肝硬化结节，增强后未见明显“快进快出”强化结节。脾肿大，门静脉高压、脾肾分流；腹水；双侧胸腔少量积液。腹部B超(孕27周+2)：肝硬化；肝内多发增生结节。门静脉主干内径13 mm，流速35 cm/s。脾脏重度肿大，脾门及后腹膜侧枝循环开放，脾静脉宽21 mm。多学科会诊考虑诊断肝硬化失代偿期(Child-pugh B级，临床3期)，肝内多发结节恶性可能低，总体妊娠风险极大，建议立即终止妊娠，患者拒绝。反复告知其围产期风险，患者仍坚持继续妊娠，并要求住院行孕期产检与监测。孕28周复查肝功能：肝转氨酶正常，低白蛋白，胆汁酸TBA升高(20.7 μmol/L)，经血浆、白蛋白间断支持治疗，熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗后无明显好转，TBA进一步升高至32.7 μmol/L，产科B超提示胎儿增长落后于孕周2周；连续胎心监护反应欠佳，遂于孕30周+4完成促胎肺成熟2个疗程后，在全麻下行子宫下段剖宫产，术前输注血小板1人份，术中探查发现黄绿色腹水200ml，羊水Ⅲ°污染，量约500 mL，娩出一1 350 g活男婴，Apgar评分7～10分(皮肤颜色、肌张力、呼吸各扣一分)，胎儿娩出后立即静滴奥曲肽生长抑素，子宫收缩欠佳，予欣母沛250 μg+缩宫素20u宫体注射后好转，切口渗血明显，切口上下缘自发性血肿形成，分别为5cm、4cm，予切开缝合，子宫切口常规缝合，出血共计400 mL。探查肝脏表面见多发硬化结节；脾脏明显增大、质脆，下界达脐水平。术后诊断：1.胎儿宫内窘迫，2.G1P1孕30周+4LOA剖宫产，3.早产，4.乙肝肝硬化失代偿期(Child-pugh B级，临床3期)，5.妊娠合并肝内胆汁淤积症。患者术后转重症医学科ICU观察，一般情况良好，继续促进子宫收缩，保肝、预防感染、预防消化道出血。术后第三天转产科病房，术后第四天患者平卧位于床边起身坐起后突然晕倒，伴腹部迅速膨隆，立即行腹腔穿刺抽出不凝血，遂考虑腹腔内出血，失血性休克。期间患者呼吸心跳骤停，予持续心肺复苏同时急诊剖腹探查，患者术前自主心率恢复，术中探查示：腹腔内大量积血约4 000 mL，脾脏肿大，25×20×10 cm，脾门处脾静脉撕裂伴活动性出血及大量血凝块，压迫脾门后出血速度减缓，立即游离脾门周围组织并阻断脾蒂血管，继续探查腹腔，肝脏呈重度肝硬化表现，食道胃底区及脾门区静脉迂曲扩张成团，直径1～2 cm。胃肠肠系膜血管及子宫下段原手术切口均未见出血。术中行脾切除，手术经过顺利，出血共计6 500 mL，输血悬浮红细胞19 U，血浆2 050 mL，血小板1人份，冷沉淀8U，纤维蛋白原4 g。术后患者病情危重，因多器官功能衰竭，乳酸酸中毒，缺血缺氧性脑病，生命体征难以维持，最终于第二次术后13 h死亡。经省内产科专家组死亡病例评定，该患者住院期间诊疗无过失，术后第四天突发脾静脉破裂属不可避免事件。随访早产儿至产后42 d，一般情况良好。

讨论肝硬化(hepatic cirrhosis)是一种由不同病因长期作用于肝脏引起的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。由于肝脏对雌激素的灭活能力下降，血雌激素反馈抑制下丘脑和垂体功能，促性腺激素分泌减少，导致月经失调，不易妊娠，因此妊娠合并肝硬化罕见，发病率约1/3 333[1]。在妊娠合并肝硬化的病例报道中，孕产妇病死率高达10.5%，其预后主要取决于肝功能障碍的程度[2, 3]。妊娠血容量和血流速度的增加使门静脉高压进一步恶化，肝硬化孕妇发生静脉曲张出血的概率高达25%，孕中晚期和第二产程出血风险最高[3]。若孕前即存在食管静脉曲张，则孕期发生破裂出血的概率可高达50～70%，一次破裂出血可使母体病死率高达20%～50%[4]。妊娠合并肝硬化母体及胎儿的不良结局研究有限，且局限于部分病例报道，尚且缺乏系统综述及荟萃分析。肝硬化孕妇的自然流产率、早产几率和围产儿病死率均显著增加[3-5]。Paltnik[1]对比31例肝硬化孕妇与124例正常孕妇的妊娠结局，结果发现肝硬化显著增加子痫前期(OR=4.6)与早产(OR=11.4)的风险。Rasheed[6]对肝炎肝硬化合并妊娠的研究中发现，贫血(30.2%)、产后出血(16.3%)、子痫前期(12.4%)、自然流产(6.2%)、早产(26.4%)的发生率显著增加，肝硬化孕妇病死率为7.8%，63.6%进展为肝功能失代偿期(32周左右)，74.4%发生静脉曲张出血，20.7%出现肝性脑病。王晓娟等[7]发现肝硬化孕妇更容易发生产后出血(24%)和早产(44%)，围产儿出现新生儿窒息(12%)。失代偿期肝硬化围产期风险较代偿期更高。据报道，失代偿期肝硬化的孕妇发生上消化道出血(13.3%～20%)、凝血功能障碍(66.67%)、早产(33.33%)、胎窘(28.57%～30%)、产后出血(19.05%～46.67%)、胎死宫内(26.67%～30%)的风险较代偿期孕妇显著增高[8-10]。

本病例患者因“妊娠合并肝脏占位”入院，甲胎蛋白水平在怀孕期间增加[11]，为与肝癌鉴别，我们额外检查了甲胎蛋白异质体以及维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白(PIVKA-Ⅱ)，又名脱γ羧基凝血酶原(DCP)——异常凝血酶原，两者均是诊断肝细胞癌的重要指标[12]。最终，通过甲胎蛋白及其异质体，异常凝血酶原的动态变化，及其与转氨酶的消长关系，并结合临床影像学资料包括肝脏B超和核磁共振MRI进行综合分析，我们认为该病例中的肝脏占位性病变属于恶性的可能性较低。

本病例为肝硬化失代偿期，患者剖宫产术后第四天突发脾门血管撕裂、失血性休克而死亡。非创伤性脾血管破裂中，脾动脉瘤破裂较多，其发病率为2.6%，且70%发生于孕晚期，致死率高达70～80%[13-14]。脾静脉破裂罕见，且目前暂无具体发病率报道。Parpaglioni等[15]报道了一例平产后7 h后脾静脉瘤破裂的案例，患者以中度胸痛、心悸为前驱表现，3 h后迅速发展为剧烈的腹痛、腹胀，恶心、焦虑和休克貌。紧急剖腹探查发现脾静脉壁广泛破裂，胰尾出现出血和坏死。脾静脉瘤破裂的机制尚不明确，妊娠期血容量和心输出量的增加可能导致门静脉充血和脾动静脉分流，再加上孕酮诱导的血管扩张和管壁薄弱，从而有利于血管瘤形成。耿林等[16]报道了一例失代偿期肝硬化孕妇顺娩后第二天自发脾静脉破裂的病例报道，患者以腹痛腹胀进行性加重为主诉，以腹腔穿刺抽出不凝血确诊，术中探查发现脾静脉直径16 mm，脾门处脾静脉撕裂并活动性出血，脾门区两枚副脾有裂伤并活动性出血。本病例距离剖宫产分娩超过72 h，且患者前驱症状不明显并迅速进展为失血性休克、心脏呼吸骤停。分析原因，导致本例孕妇剖宫产术后出现脾静脉破裂的基本病因为肝硬化失代偿期，门静脉管径增粗且迂曲成团，静脉壁压力大，管壁变薄；随孕周增加腹内压不断增加，腹腔内脏器长期受压，组织内血管张力降低，当剖宫产后腹内压迅速降低，受压组织内的小动脉反射性扩张充血，导致门静脉压力更大[16]。翻身坐起、喷嚏、咳嗽等腹内压力剧烈波动促成诱因，导致脾静脉某一点的张力过大而破裂。脾静脉自发破裂几乎是难以预测的，唯一能避免的方式为孕早期流产，孕晚期剖宫产术后通过提早识别脾血管破裂细微的前驱征兆，或许能够避免造成失血性休克甚至死亡。前驱症状包括左侧胸痛、左肩放射痛、上腹部疼痛、腹胀、肛门坠胀[17]，贫血程度与失血量不相符合或难以解释的低血压，此时应考虑闭合性腹腔内出血，首选腹部B超检查，腹腔穿刺出不凝血即可确诊。在抗休克同时紧急剖腹探查，手术宜行脾脏切除[18]。对于门脉高压存在广泛侧支循环的动静脉瘤，经导管栓塞术或支架移植物置入术临床应用更普遍[14]。而对于此类患者剖宫产术中同时行预防性脾脏切除尚无病例报道，缺乏临床实践经验，贸然脾脏切除可能有出血、感染、肝功能衰竭、门静脉系统血栓、腹水、邻近脏器损伤甚至死亡等风险[19]。若剖宫产术中同时行脾脏切除，或许可以避免悲剧，但是否会发生脾脏切除后相关并发症仍未可知。

目前，妊娠合并肝硬化的循证依据主要来自于妊娠合并肝病[3, 4, 11]、慢性乙型肝炎防治指南[12, 20]，以及部分病例报道及论著。国内外肝硬化的病因学基础不同，妊娠与肝硬化相互影响的机制未明，用以研究母儿结局的多中心大样本队列研究或系统综述缺乏，这些都是优化妊娠合并肝硬化围产期管理、促进指南推行路上的“绊脚石”。针对目前的围产期管理内容，提出以下几点建议：第一，应重视产前咨询，即肝硬化女性在未孕前应至产前咨询及肝病专科门诊系统评估病情。产前评估的内容包括①肝脏B超(由高年资操作人员采集，并详细记录包括门脾静脉宽度及流速用以孕期对比)，②生化、血凝、血常规等血液学检查，③食管静脉曲张的内镜检测，④非侵入性检查评估肝纤维化程度，⑤与其他肝病如肝细胞癌鉴别所需的增强MRI、AFP、AFP异质体和异常凝血酶原检查。研究发现，MELD预后评分系统可以用来指导肝硬化女性未孕前咨询，并预测妊娠期母体失代偿的风险[11, 21]。此外，肝硬化女性若已经进入终末肝病阶段，肝移植成功后再行备孕或许能够显著减少孕期不良结局。第二，肝病专科、高危产科、超声影像等组成的多学科医师团队的通力合作在整个妊娠期和分娩后必不可少。多学科团队结合超声、内镜、血液指标综合评估妊娠风险并提前干预，有望为孕妇及胎儿生命安全保驾护航。第三，虽然，指南建议中孕期未发生消化道出血者，孕33～35周终止妊娠[22]。但如何精准把握肝硬化孕妇终止妊娠的时机仍然是一个难题。第四，分娩结束后仍然不能放松警惕，肝功能衰竭、肝性脑病、产后出血、脾静脉撕裂仍然是潜伏的凶手，更加考验医务人员对细微征兆的反应力以及风险意识的灵敏度。