不典型结核性脑膜炎三例误诊原因分析

葛向华，李保胜，刘 芳，乔 民

结核性脑膜炎(结脑)是由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，常累及蛛网膜、脑实质及脑血管等[1-2]。该病通常起病隐匿，进展缓慢，发病初期可缺少特征性症状和体征导致病情易被忽视，从而耽误疾病的早期治疗[3]，降低治愈率，增加致残率和病死率，因此该病的早期诊断至关重要。我科自2010年1月1日—2018年12月31日共收治结脑患者61例，其中3例表现不典型而误诊，现总结分析如下。

1 病例资料

【例1】女，42岁。因间断发热半年，伴头晕、恶心、呕吐1 d住院。患者半年前无诱因出现发热(最高达38.7℃)，无其他不适，在外地医院按上呼吸道感染静脉滴注左氧氟沙星治疗1周无效，后每日下午发热，体温37.2～38℃，无明显其他不适，间断口服速效感冒胶囊后，体温可降至正常，半年来大部分时间症状与上述类似，2个月前曾试用中药半个月，仍无效。1 d前出现头晕、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，体温升至39℃，遂就诊我院，门诊以发热待查收住院。既往体健。查体：体温39℃，无阳性体征，神经系统查体未见异常。血常规正常。皮肤结核菌素试验(-)，自身抗体(-)，血培养(-)。骨髓穿刺未见异常。X线胸片未见异常，腹部超声未见异常，心脏超声示心包腔极少量积液。给予头孢替安及喜炎平治疗1周无效，且1周后出现头痛，再次查体出现颈部抵抗，颏胸距4横指。遂行腰椎穿刺检查示：颅压380 mmH2O，脑脊液白细胞140/μl，中性分叶核细胞0.04，淋巴细胞0.96，蛋白2.23 g/L，氯101.5 mmol/L，糖2.27 mmol/L，细菌学检测(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。头颅MRI示：左侧顶深部见一小圆形明显增强信号影，直径0.3 cm，边界清晰，周围未见水肿信号，脑室稍大，印象：左顶深部炎性结节。结合临床考虑结核球，轻度脑积水。根据脑脊液改变及头颅MRI检查结果初步诊断为结脑，脑结核球。遂予HRZE(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)抗结核治疗，间断腰椎穿刺椎管注射异烟肼，体温逐步下降，1周后体温降至正常，头晕恶心及饮食逐步好转，治疗2个月后颅压恢复正常，但脑脊液蛋白时升时降，波动在1.9～3.3 g/L，病程迁延不愈(考虑与脑膜增厚、药物通透性差有关)，治疗约3个月后，出现意外死亡。

【例2】男，37岁。因间断发热10 d住院。10 d前患者无诱因出现发热，体温38～39.5℃，热型无规律，无其他不适，在当地医疗机构输液治疗(具体不详)无效，遂来我院就诊，以发热待查收住院。既往体健。查体：体温38.1℃，无阳性体征。血常规正常。自身抗体(-)。皮肤结核菌素试验弱阳性。胸部CT示肺纹理重。初步诊断为急性支气管炎，给予左氧氟沙星抗感染治疗1 d后体温恢复正常，无任何不适，共抗感染治疗1周，病情稳定出院。出院后约10 d，患者又突然出现发热，体温40℃，无头痛及其他不适，再次住院，此时(病程约1个月时)腰椎穿刺颅压及脑脊液化验无异常，头颅MRI未见异常，应用莫西沙星抗感染治疗约2周后体温明显下降，但仍间断低热，遂转上级医院,该院建议回家停药观察除外药物热，回家后发热又逐步加重，出现高热、多汗，应用冰块降温，发热病程约两个半月时出现呕吐、嗜睡、烦躁，无头痛，第三次入我院。查体：意识尚清，烦躁，颈软无抵抗。腰椎穿刺检查示：颅压350 mmH2O，脑脊液白细胞0.01×109/L，多核细胞百分比0.20，单核细胞百分比0.80，糖2.58 mmol/L，蛋白0.59 g/L，氯117 mmol/L，细菌学检测(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)，基因X-pert(-)，TB-DNA(-)，瘤细胞(-)，病毒检测(-)。血清自身抗体检测(-)，血清肿瘤标志物检测(-)。皮肤结核菌素试验(-)，结核感染T细胞检测(-)。初步诊断为结脑，开始HRZE抗结核治疗，体温逐步恢复正常，抗结核治疗3个月后病情稳定出院，院外继续抗结核治疗，疗程2年停药，观察至今病情稳定。

【例3】女，53岁。因发热，恶心，不能进食6 d住院。患者6 d前受凉后出现发热，体温最高39.5℃，伴恶心、呕吐，不能进食，无明显其他不适，来我院就诊。既往体健，无其他病史。查体无阳性体征。血常规正常。胸部CT未见明显病变。初步诊断为细菌感染，门诊给予左氧氟沙星、萘普生静脉滴注3 d，疗效不显，以发热待查收住院。查体：体温38℃左右，午后明显，无阳性体征。查血红细胞沉降率96 mm/h，白细胞9.92×109/L，红细胞3.11×1012/L，血红蛋白98 g/L,血小板243×109/L，感染、自身免疫及血清肿瘤标志物均(-)。全身影像检查未见明显异常。皮肤结核菌素试验(-)，结核感染T细胞检测(-)。骨髓穿刺无重要发现。腰椎穿刺检查示：颅压150 mmH2O，有核细胞40/μl，中性分叶核细胞0.38，淋巴细胞0.62，糖2.65 mmol/L，蛋白0.53 g/L，氯116.20 mmol/L，细菌学检测(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。先后给予头孢孟多、亚胺培南西司他丁、头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗2周无效，患者仍每日发热，午后明显，体温波动在38℃左右，复查腰椎穿刺检查示：颅压105 mmH2O，有核细胞16/μl，糖3.27 mmol/L，蛋白0.62 g/L，氯117.70 mmol/L，细菌学检测(-)。考虑结核不除外，遂开始给予异烟肼注射液静脉滴注诊断性抗结核治疗，约8 d后体温逐步下降至接近37℃，恶心减轻，食欲好转，考虑抗结核治疗有效，遂加用利福平继续抗结核治疗1周后，体温恢复正常，此时复查腰椎穿刺示：颅压100 mmH2O，有核细胞2/μl，糖2.94 mmol/L，蛋白0.94 g/L，氯117.70 mmol/L，细菌学检测(-)。脑脊液蛋白继续上升。支持结脑诊断，因治疗有效，加用莫西沙星(吡嗪酰胺不能耐受)及乙胺丁醇加强抗结核治疗，抗结核总疗程1个月时复查腰椎穿刺示：颅压95 mmH2O，有核细胞8/μl，糖3.25 mmol/L，蛋白1.66 g/L，氯121.50 mmol/L，细菌学检测(-)。患者体温稳定正常，恶心症状消失，饮食恢复正常，出院继续口服抗结核药物治疗。抗结核治疗半年时腰椎穿刺脑脊液检查完全恢复正常，疗程2年后停药，观察至今无复发。

2 讨论

2.1病例分析 结脑预后取决于早期诊断及尽早治疗，几天的延迟都可能导致预后的极大差异。但部分病例早期表现缺乏特异性，容易误诊或漏诊。本文3例表现均极不典型，均长期误诊为不明原因发热。

本文例1表现为单纯发热长达半年之久，午后发热明显，半年后病情突然加重，出现恶心、呕吐、头晕，而仍无头痛，无脑膜刺激征，因此接诊医生忽略了结脑的可能，继续行抗菌药物治疗1周后才出现头痛及脑膜刺激征，腰椎穿刺检查发现颅压高，脑脊液糖、氯低，蛋白增高，皮肤结核菌素试验阴性，胸部影像学检查正常，初步诊断为结脑，直至诊断性抗结核治疗有效才最后确诊。

例2以发热起病，热型无规律，无其他伴随症状及体征，曾先后2次应用喹诺酮类药物抗感染治疗暂时有效，但病情不稳，间断发热两个半月时出现烦躁、嗜睡，仍无头痛，无脑膜刺激征。腰椎穿刺检查发现颅压高，脑脊液呈混合细胞反应，多核细胞百分比0.20，单核细胞百分比0.80，脑脊液糖、氯低，蛋白轻度增高。皮肤结核菌素试验阴性。胸部影像学检查无重要发现。初步诊断为结脑，直至诊断性抗结核治疗有效方确诊。

例3以发热、恶心起病，无头痛及其他不适，无脑膜刺激征，腰椎穿刺检查示：颅压高，脑脊液呈混合细胞反应，中性分叶核细胞0.38，淋巴细胞0.62，脑脊液糖、氯低，蛋白轻微升高。皮肤结核菌素试验阴性。胸部影像学检查无重要发现。反复抗感染治疗无效，后间断复查腰椎穿刺示脑脊液蛋白持续升高。考虑结脑不除外，直至诊断性抗结核治疗有效才最后确诊为结脑。

2.2误诊原因分析

2.2.1目前结脑缺乏理想的检测手段：结脑行病原学检查的阳性率很低[4-5]，不能满足临床诊断的需要。该病的诊断主要依据患者症状、体征以及血常规检查、脑脊液检查等结果，抗结核治疗有效也是重要的诊断依据。因本病在疾病早期缺乏特异性的症状体征，故容易出现误漏诊情况。

2.2.2临床医生对结脑认识度及关注度不足：接诊医生误以为患者无神经系统受累的症状及体征，如头痛及脑膜刺激征等，就不考虑神经系统感染，因此未及时行腰椎穿刺检查。本文例1，发热半年后才出现神经系统表现，导致长期误诊，病程迁延，且疗效差。文献报道，结脑发病早期，可无头痛、呕吐等高颅压症状，随着病情进展，才逐渐出现明显颅内压增高症状及脑膜刺激症状[6]。甚至有些神经系统感染可以表现为长期不明原因发热而缺乏神经系统体征[7]。亦有研究发现，大部分结脑患者有结核中毒症状，且为主要首发症状，仅有约一半患者存在神经系统受累表现[8]。故在中枢神经系统结核感染的诊断上仅依靠临床症状及体征极易导致漏误诊，因为结脑的临床表现是基底脑膜纤维化和血管炎性反应的结果，可能缺乏细菌性脑膜炎的一些典型症状，如颈部强直[9-11]。

2.2.3结脑早期脑脊液改变不典型甚至正常：本文例2发病约1个月时腰椎穿刺颅压及脑脊液无异常，发病两个半月时才出现颅压增高，脑脊液出现轻微异常。例3初期脑脊液检查亦不典型，随着病程的延长，脑脊液蛋白才逐步增高。且例2和例3脑脊液细胞学表现亦不典型，因此难以及时确诊。有个别报道结脑患者反复脑脊液检查正常[12]。亦有文献报道，在一些结脑患者发病早期，其脑脊液检查并不具有特异性，与病毒性脑膜炎、化脓性脑膜炎无法准确鉴别，此时需要反复多次动态观察脑脊液变化[8，13-14]。另有报道，结脑脑脊液细胞学检查以混合细胞反应为主，其次为淋巴细胞反应，病毒性脑膜炎以淋巴细胞反应为主，化脓性脑膜炎以多形粒细胞反应为主，以脑脊液混合细胞反应诊断结脑的准确率高达83.78%[15-16]。因为结核杆菌侵入人体后通常寄生在单核巨噬细胞上，在繁殖复制过程中会出现混合细胞反应，一般持续2周左右，随病程的延长，单核细胞比例及嗜中性粒细胞比例降低，淋巴细胞比例上升，故脑脊液混合细胞反应可作为结脑诊断的有效手段。

2.2.4喹诺酮类药物抗感染治疗干扰了疾病的发展过程：本文例2在确诊前先后2次应用喹诺酮类药物抗感染治疗，该类药物对结核菌有效，尽管未完全对症，但是也在一定程度上干扰了疾病的自然发展过程，增加了诊断的难度，虽然可暂时性改善病情，但是对本病诊治及预后产生了重大的影响[17-18]。

2.2.5初步结核感染相关检查无阳性发现：本文3例皮肤结核菌素试验阴性或弱阳性，胸部影像未发现肺结核，不支持结核病诊断。皮肤结核菌素试验阳性是结核感染的标志，但皮肤结核菌素试验阴性不能排除结核感染，免疫功能低下人群亦可能造成皮肤结核菌素试验假阴性结果。有研究表明，皮肤结核菌素试验阴性是重症结核病的危险因素，建议对于存在免疫功能低下危险因素的人群使用皮肤结核菌素试验筛查结核感染时，对阴性者需考虑重症结核病的可能[19]。结脑属于重症结核，此时患者免疫功能低下，可以出现皮肤结核菌素试验阴性结果而导致误诊[11]。

2.3防范误诊措施 ①临床医生应加强对结脑的学习，提高对该病的认识。②对于不明原因发热患者，无论有无神经系统受累临床表现，均应常规行腰椎穿刺检查。③对脑脊液改变不典型者，应动态观察脑脊液变化。④对发热伴呕吐原因不明者、发热伴烦躁原因不明者均应行腰椎穿刺检查。⑤当临床高度怀疑结脑时，可给予诊断性抗结核治疗，一旦开始诊断性抗结核治疗，建议完成足够疗程[20]。文献报道,凡有以下情况亦应高度怀疑结脑，需及时反复行腰椎穿刺检查明确诊断：发热1周以上伴困倦无欲状者，不明原因嗜睡或哭闹、失眠等脑部症状者，出现不明原因神经定位症状者，癫痫样抽搐伴发热者，持续2周以上的不明原因头痛者，神经系统外有活动性结核者[21]。