早产儿动脉导管未闭的治疗进展

赵颖，田秀英，边希云，张婉娴

动脉导管是维持胎儿血液循环的重要生理通道。动脉导管的开放使右心室血液直接进入体循环，以维持正常的胎儿循环。出生后，随着从胎儿循环向新生儿循环的转变，血氧分压上升，动脉导管周围平滑肌收缩，呼吸建立，肺循环阻力下降，动脉导管的右向左分流受到限制。随着体内前列腺素逐渐减少，导管组织进一步收缩，实现功能上的动脉导管关闭。这一过程通常出现在生后72 h内。出生后2～3周多数足月新生儿实现解剖上的动脉导管关闭。动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是指动脉导管生理性或病理性的开放状态。早产儿由于其动脉导管管壁较薄，平滑肌发育不成熟，对氧气的敏感度较低，而对一氧化氮及前列腺素敏感度较高，故PDA的发生率较足月儿明显增加。且胎龄越小，PDA的发生率越高。

动脉导管持续开放导致部分患儿出现明显的血流动力学障碍，即血流动力学显著（异常）的PDA（haemodynamically significant patent ductusarteriosus，hsPDA）。hsPDA患儿常出现喂养不耐受、心率增快、呼吸困难等症状，部分患儿需要氧气甚至机械通气支持治疗，并伴有肾脏、肠道和脑血流的明显改变，甚至导致患儿死亡。另有研究发现hsPDA亦与肺出血、肺顺应性下降、重度的慢性肺疾患、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、低血压、心功能异常、脑室内出血等严重威胁早产儿生命及远期生存质量的疾病密切相关［1］。目前对于PDA的治疗还存在较大争议。本文对早产儿PDA的治疗时机、治疗方式和药物选择进行综述。

1 PDA治疗时机的选择

多数学者认为出生后早期导管分流并不会对机体产生重要影响，分流导致的病理改变多在出生后几天发生，故通常将生后72 h作为（治疗）时间节点对PDA进行研究。随着研究的逐渐深入，一些学者对这个观点提出挑战。Kluckow等［2］针对126例30周以下早产儿的超声心动检查发现，生后5 h动脉导管直径和上腔静脉血流量存在显著负相关，但12 h之后这种相关性逐渐减弱。Groves等［3］证实在生后很早期的导管分流与体循环血流量呈负相关，之后由于左心输出量增加，机体逐渐恢复正常的体循环血容量。早产儿PDA分流导致体循环缺血，增加脑室内出血及后期NEC的发生率，PDA分流在造成体循环缺血的同时，还增加肺循环负荷和肺出血的概率。这些变化均发生于生后极早期。此外，Clyman等［4］的新近研究发现并不是所有的动脉导管持续开放均会发生相关并发症，在小于28周的早产儿，中到重度的PDA持续7 d以下时并不增加慢性肺疾患的发生率和病死率。

超声心动检查可直观地发现动脉导管的分流情况，常被用于PDA的诊断，然而容易受患儿状态及操作者经验等主观因素的影响，且无法判断器官灌注。探索更为客观的评价指标，在避免PDA发展为hsPDA的同时又可避免过度治疗是值得关注的研究方向。近年来，频域近红外光谱和大脑及腹部多普勒被尝试应用于PDA的诊断，通过监测PDA患儿脑氧合参数及肠系膜血管携氧情况，能够更客观地判断是否存在hsPDA，并为及时治疗提供依据，有效弥补了超声心动检查的不足［5］，但该技术能否广泛应用于临床仍需进一步验证。

2 内科治疗

PDA的一般治疗包括限制入量、利尿等对症治疗；而针对PDA的特殊药物为环氧合酶（COX）抑制剂，如布洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚等。

在选择关闭导管药物上目前仍存在争议。Mitra等［6］对近40年的68篇共纳入的4 802例早产儿的随机对照研究显示，PDA治疗药物主要为静脉输入吲哚美辛（38篇），其次为静脉输入常规剂量布洛芬（23篇）、口服对乙酰氨基酚（5篇）、口服大剂量布洛芬（3篇）和静脉输入大剂量布洛芬（1篇）。目前针对关闭动脉导管的一线治疗用药为静脉输入吲哚美辛及常规剂量布洛芬。

2.1 吲哚美辛作为前列腺素酶抑制剂，吲哚美辛可降低血液中内源性前列腺素含量，促进导管平滑肌收缩，发挥关闭动脉导管的作用。

目前吲哚美辛使用途径主要包括静脉输入、动脉输入、口服以及灌肠。国外多采用静脉输入，剂量0.1～0.3 mg/kg，每12～24 h一剂，共3剂［7］。Waldvogel等［8］发现大剂量的吲哚美辛（＞0.25 mg/kg）相比常规剂量导致的PDA患儿胃肠道出血（32.7%vs.11.7%）、支气管肺发育不良（77.8%vs.55.1%）和早产儿视网膜病变（13.5%vs.2.6%）的发生率均要高，同时患儿需要更长的机械通气时间（2.5 dvs.1.0 d），故目前推荐低剂量治疗方案（＜0.2 mg/kg）。另外，Liebowitz等［9］发现，在对中、重度动脉导管分流的患儿治疗时是否联合对乙酰氨基酚，对吲哚美辛收缩血管作用无显著影响（62%vs.60%），故不推荐联合用药。

吲哚美辛的不良反应主要包括NEC、肾损伤及脑室旁白质损伤等。有研究表明使用吲哚美辛或布洛芬影响肾小球滤过率，且吲哚美辛的影响大于布洛芬，导致万古霉素等药物的清除率下降，临床医师在使用万古霉素等药物时应注意调整负荷量及维持剂量［10］。

2.2 布洛芬布洛芬为COX抑制剂，通过抑制COX-2受体，减少COX介导的花生四烯酸的代谢产物前列腺素E2的产生，进而增强导管平滑肌细胞对钙离子的收缩反应，最终闭合动脉导管。因布洛芬引起的不良反应较少，已成为替代吲哚美辛治疗PDA的一线药物，广泛应用于临床。

目前布洛芬的主要使用方案包括4种：常规剂量静脉输入和口服（剂量均为首剂10 mg/kg，12～24 h后给予第2剂5 mg/kg，第2剂后12～24 h再给予第3剂5 mg/kg）、大剂量静脉输入和口服（剂量均为首剂15～20 mg/kg，12～24 h后给予第2剂7.5～10 mg/kg，第2剂后12～24 h再给予第3剂7.5～10 mg/kg）。

Mitra等［6］对不同剂量和给药方式的布洛芬、吲哚美辛及乙酰氨基酚治疗PDA的分析表明，大剂量口服布洛芬有效率为54.8%（95%CI：22%～84%），明显优于大剂量静脉输入（30.6%，95%CI：13%～56%）及常规剂量口服或静脉输入布洛芬，亦优于吲哚美辛及乙酰氨基酚。同时，国内相关研究发现口服布洛芬的疗效优于口服吲哚美辛［11］；但亦有研究显示布洛芬与吲哚美辛对PDA的治疗效果无明显差异［12］。因静脉输入布洛芬是否联合对乙酰氨基酚对治疗PDA的疗效并无明显影响，故不推荐布洛芬与对乙酰氨基酚联合应用［13］。

布洛芬的主要不良反应包括胃肠道反应、肺动脉高压、高胆红素血症和肾功能损伤等。郑欧弟［11］发现布洛芬导致的少尿、脑血流降低、胃肠道刺激等不良反应低于吲哚美辛。另有研究表明布洛芬对肠系膜及肾脏血流的影响明显小于吲哚美辛，故引起NEC及肾损伤等不良反应较少，但合并高胆红素血症的发生率则明显高于吲哚美辛及对乙酰氨基酚［14］。此外，布洛芬能够特异性抑制与抗菌反应和黏液产生有关的基因表达，对肠道防御系统产生有害影响［15］。

2.3 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚是前列腺素H2合成酶前体抑制剂，通过激动前列腺素合成酶的过氧化物酶区域而抑制前列腺素合成酶的活性，既往多用于吲哚美辛或布洛芬治疗失败的补救治疗，目前可作为一种替代药物治疗PDA。

El-Mashad等［16］发现静脉输入对乙酰氨基酚与布洛芬对关闭动脉导管具有同样疗效，且前者引起肾功能损伤、血小板数量异常及胃肠道出血的发生率明显低于后者。然而，Al-Lawama等［17］的研究表明2种药物口服的疗效与安全性并无显著差异。但近年来研究发现，胎龄小于28周的早产儿静脉输入对乙酰氨基酚的疗效低于吲哚美辛［18］。

目前，对乙酰氨基酚治疗PDA的研究尚不完善，其对患儿远期的影响尚不明确。新生儿期接受对乙酰氨基酚治疗后，是否会对大脑发育产生不利影响尚不清楚。Dani等［19］研究显示，对乙酰氨基酚不影响PDA早产儿脑氧合和脑灌注，证实了其良好的安全性；而Viberg等［20］对新生小鼠大脑发育的研究显示，在小鼠大脑发育的关键时期使用对乙酰氨基酚，其成年后会出现行为和认知缺陷，以及对该药抗疼痛作用的反应性下降。Ystrom等［21］的一项基于挪威母婴的队列研究［包括2 246例注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）儿童］发现，母亲在妊娠期间长期（≥29 d）使用对乙酰氨基酚与后代发生ADHD有关。此外，研究均证实产前使用对乙酰氨基酚与ADHD、自闭症谱系障碍或低智商的神经发育之间存在关联，且与ADHD关联性最强［22］。使用对乙酰氨基酚的时间越长，风险越高。

3 手术结扎

随着对手术结扎治疗PDA研究的深入，目前国际上已较少将其作为治疗PDA的一线方案，现多用于PDA药物治疗至少2个疗程失败或超声心动显示重度动脉导管未闭，并且持续有大量氧气和通气需求的婴儿。Weisz等［23］研究表明，与手术结扎相比，药物治疗早产儿PDA在病死率、神经系统损伤、慢性肺疾患、视网膜病变发生率等方面并无明显差异。另有研究显示，导管结扎会产生急性、潜在的血流动力学障碍［24］。Bourgoin等［25］追踪了不同治疗方案的PDA患儿在2岁时的神经系统发育情况，发现手术结扎与神经系统发育不良结局相关。另有研究显示接受外科结扎术的婴儿神经发育结局更差［26］。Engeseth等［27］研究发现，与其他治疗相比，极低胎龄早产儿PDA手术结扎会增加儿童中期（6～12岁）运动时声音障碍的风险，如声音嘶哑、发声突然中断及不能大声讲话等。

4 预防性治疗

目前，研究者对早产儿使用药物预防PDA的治疗方案均持谨慎态度。预防性使用吲哚美辛可减少严重脑室内出血的发生，但对远期神经系统发育并无改善作用［28］，且其预防效果受母孕期有无合并症（如妊高症）、是否使用倍他米松以及新生儿出生后有无呼吸窘迫综合征等的影响［29］。Ohlsson等［30］对极低体质量早产儿使用布洛芬预防PDA的研究结果显示，该措施可降低PDA的发生率、减少使用其他急救药物及外科闭合的需要，但显著增加肾脏并发症及胃肠道出血风险；虽然脑室内出血或脑出血（Ⅱ～Ⅳ级）的危险性降低，但与对照组相比，患儿病死率、慢性肺疾患、NEC或达到足量喂养的时间等差异无统计学意义，且对照组中58%的新生儿在生后3～4 d PDA自动关闭。因此，目前的证据不支持使用布洛芬预防PDA。然而，Mirza等［31］研究表明，在对体质量小于1 000 g的超低出生体质量儿生后6 h即行对乙酰氨基酚预防性治疗，可降低PDA的手术结扎率，但与脑室内出血及病死率无关。一项对PDA患儿远期神经系统发育的研究表明，与未患PDA早产儿相比，PDA患儿在3、8、18岁时神经系统发育评分差异无统计学意义［32］。由于预防用药使得部分动脉导管可自行关闭的新生儿暴露在药物中，显著增加了药物不良反应的发生，故是否应进行预防性治疗及选用何种药物仍需进一步研究。

综上所述，早产儿PDA是一种影响患儿存活率及生存质量的疾病，但目前对于PDA治疗的时机选择、治疗方案以及是否需要预防性治疗等方面存在较大争议，仍需进行大样本及更深入的研究进行分析。